Primär prevention av medfödda missbildningar (CM) är en uppsättning åtgärder vid preconception och under graviditet som syftar till att eliminera eller åtminstone avsevärt minska risken för CM hos fostret. Enligt WHO är medfödda missbildningar i många länder en av de viktigaste orsakerna till barndomsdöd, kroniska sjukdomar och funktionshinder. Från och med oktober 2012 har 1 av 33 nyfödda (cirka 3,2 miljoner varje år) en utvecklingsstörning. Under de första 28 dagarna i livet dör 270 000 barn varje år av missbildningar. Primärt förebyggande är dock möjligt. De viktigaste metoderna inkluderar nutraceutical (att ta fysiologiska doser av folat , jod , andra mikronäringsämnen), vaccination och lämplig mödravård. [ett]
I enlighet med rekommendationerna i WHO:s informationsbrev bör primär prevention av medfödda missbildningar innefatta följande åtgärder [1] :
Grunden för att förebygga primärprevention av medfödda missbildningar hos de flesta kvinnor (mer än 60 %) är att säkerställa näring av kvinnor under graviditeten i enlighet med det rekommenderade intaget av makro- och mikronäringsämnen [2] . Arbetet [3] systematiserade tillgänglig vetenskaplig information om sambandet mellan vitaminer och missbildningar (analys av mer än 1000 artiklar i PUBMED, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed). Baserat på en gemensam analys av kliniska och experimentella data har det visat sig att brist på vitamin A, E, D, C och B vitaminer (inklusive folater, pyridoxin och cyanokobalamin) under graviditeten avsevärt ökar risken för graviditetspatologier och fostermissbildningar.
US Department of Health har organiserat en central webbplats under denna avdelnings överinseende - National Guideline Clearinghouse (kan översättas som "National Recommendation Center") [4] . Den här webbplatsen sammanfattar information om tusentals rekommendationer som har formulerats av medicinska gemenskapsorganisationer. Paket nr. 13400 "Förutsägelse, förebyggande och prognos av havandeskapsförgiftning" rekommenderar starkt användning av multivitamintillskott med folat för att förebygga havandeskapsförgiftning [5] , tillsammans med kalciumtillskott, avhållsamhet från alkohol och rökning och träning. Oralt intag av vitaminer och mikronäringsämnen rekommenderas för att förebygga anemi [6] , blödning efter förlossningen (med början från prenatalperioden) [7] och är i allmänhet en standard, allmänt accepterad och obestridlig komponent i mödravården för friska gravida kvinnor [8] .
Det amerikanska försvarsdepartementet rekommenderar att militära kvinnor tar multivitamintillskott minst en månad före graviditetens början och alltid under första trimestern. Gravida kvinnor som tar vitamin-mineralkomplex (VMC) på grund av vissa hälsotillstånd (perniciös anemi - B12, konvulsiva störningar - folsyra, etc.) bör fortsätta att ta dessa läkemedel under graviditeten. Gravida kvinnor på en restriktiv diet (vegetarianer, dieter för viktminskning, etc.) bör konsultera en dietist och ta spiral på en personlig basis [9] .
I enlighet med data från Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada (2007) fastställdes ett mycket paradoxalt faktum: den högsta överensstämmelsen med intaget av vitamin-mineralkomplex med folater (36% av de undersökta) kännetecknades av gravida kvinnor utan en historia av NTD i anamnes. Samtidigt kännetecknades gravida kvinnor som tidigare haft ett barn med NTD av lägre följsamhet (26%). Dessutom kännetecknades patienter i riskgrupper (kvinnor med NTD-riskfaktorer, såväl som de som rökte och drack alkohol under graviditeten) av den lägsta följsamheten (4 %). Sådana observationer gör det nödvändigt att ge patienterna ytterligare förklaringar om multivitaminpreparatens viktiga roll för att förebygga missbildningar. [tio]
Vitamin A är en fettlöslig tillväxtfaktor som har en betydande effekt på transkriptionen av hundratals gener. Deltar i bildningen av skelettet, säkerställer den normala förekomsten av epitelceller i huden och slemhinnor i ögonen, andningsorganen, urinvägarna, matsmältningsorganen och, naturligtvis, synens funktion. Embryot kan inte syntetisera retinol och är beroende av moderns leverans av retinol [11] . Retinoider är viktiga för hjärtutvecklingen i de tidiga stadierna av embryonal utveckling [12] . Etanol orsakar missbildningar av olika embryonala strukturer genom att blockera retinaldehyddehydrogenas under gastrulation [13] .
Både överskott och brist på vitamin A leder till allvarliga konsekvenser för fostret [14] . Ökande vitamin A-brist leder till dosberoende sammandragning av embryots bakhjärna [15] , försämrad utveckling av struphuvudet [16] , hög perinatal mortalitet, svår ataxi och blindhet [17] ; borderline vitamin A-brist leder till medfödd njursjukdom [18] .
Tillräckliga nivåer av vitamin A och E hos nyfödda har en positiv effekt på bildningen av beteende och kognitiv utveckling hos barn [19] , förhindrar utvecklingen av hyalina membran och försämrad bildning av lungsurfaktant hos nyfödda [20] . Högre nivåer av vitamin A som konsumeras genom mat och multivitaminer var associerade med en minskad risk för läppspalt [21] .
Vitamin B1, som är ett koenzym av dekarboxylaser, är involverat i den oxidativa dekarboxyleringen av ketosyror (pyrodruvsyra, α-ketoglutarsyra) i Krebs-cykeln. Med en brist på vitamin B1 saktar omvandlingen av kolhydrater till lipider ner, syntesen av steroider och acetylkolin minskar och energiomsättningen blir lidande. Tiaminbrist under graviditet leder till ökad död av CNS-neuroner hos fostret [22] . Vitamin B1-brist hos gravida kvinnor är ganska vanligt [23] och är förknippat med en ökad risk för medfödda missbildningar, leder till för tidigt värkarbete [24] , ökar risken för havandeskapsförgiftning [25] , fostrets neuralrörsdefekter och andra medfödda missbildningar [26 ] . I en studie av 377 diafragmabråck och 5008 kontroller fyllde nyfödda mödrar i ett näringsenkät som bedömde näringsintaget under året före graviditeten. Bland kvinnor som tog multivitaminer var högre intag av folsyra, vitamin B1, B2, B6, B12 och mineralerna kalcium, järn, magnesium och zink associerade med en minskad risk för diafragmabråck [27] .
Riboflavin är en kofaktor för enzymer i energimetabolismen. Låga nivåer av riboflavin i kosten resulterade i försenad embryonal utveckling; utvecklingen av hjärtfel (defekter i interventrikulär septum, en minskning av tjockleken på väggarna i vänster kammare) [28] . Kliniska studier av näringsbrist på riboflavin har visat en 3-faldig ökning av risken för att utveckla extremitetsdefekter. En studie av 324 barn med extremitetsdefekter och 4982 friska spädbarn visade att det lägsta dietintaget av riboflavin motsvarade en 3-faldig risk för defekter (OR 2,9, 95 % KI: 1,04-8,32) [29] . Dietbrist på riboflavin och nikotinamid, som återspeglas i blodnivåerna av dessa vitaminer, var högre hos mödrar som födde barn med medfödd hjärtsjukdom [30] . Vid brist på riboflavin ökar risken för havandeskapsförgiftning hos en gravid kvinna [31] och gomspalt hos fostret [32] , kraniostenos [33] , defekter i urinvägarna [30] .
Vitamin PP deltar i regleringen av cellandningen, energifrisättningen från kolhydrater och fetter och i proteinmetabolismen, och bildar de vanligt använda koenzymerna nikotinamidadenindinukleotid (NAD) och nikotinamidadenindinukleotidfosfat (NADP). Många utvecklingsavvikelser bildas vid niacinbrist under graviditeten [34] . Låga kostnivåer av riboflavin (mindre än 1,2 mg/dag) och niacin (mindre än 13,5 mg/dag) fördubblar risken för att få ett barn med medfödd hjärtsjukdom. Ökat nikotinamidtillskott minskade risken för missbildningar oavsett intag av folat i kosten. I en studie av 190 mödrar till nyfödda med ventrikulära missbildningar var intaget av nikotinamid lägre hos mödrar som födde ett barn med denna medfödda missbildning (14,6 och 15,1 mg/dag; P<0,05, Nederländerna, [30] ). Konsumtionsnivåerna av tiamin (B1), pyridoxin (B6) och niacin (B3) i perikonception var mycket lägre hos mödrar som födde barn med gomspalt än hos de som födde barn utan denna utvecklingsdefekt [35] . Nikotinamid förhindrar uppkomst och utveckling av fosterkvävning [36] .
Vitamin B6 är involverat i följande processer av kvävemetabolism: transaminering, deaminering och dekarboxylering av aminosyror; tryptofanomvandling; omvandling av svavelhaltiga och hydroxiaminosyror. Pyridoxinbrist är förknippat med en ökad frekvens av kramper, parestesier, ångest, kräkningar, tandkaries (beviskategori "A") [37] . En metaanalys av 5 studier inklusive mer än 1600 kvinnor visade att regelbundet intag av vitamin B6 minskar risken för resorption av tandemaljen hos gravida kvinnor och risken för låg födelsevikt [38] . B6-brist under graviditeten bidrar till utvecklingen av neuralrörsdefekter hos fostret [39] och kan bidra till utvecklingen av havandeskapsförgiftning [29] . En studie av 324 barn med extremitetsdefekter och 4982 friska spädbarn visade att det lägsta dietintaget av vitamin B6 var associerat med en 4-faldig ökning av risken för extremitetsdefekter (OR 3,9, 95% CI 1,08-13,78) [40] .
Vitamin B9 är nödvändigt för att förhindra anemi under graviditet och fosterutvecklingsdefekter, inklusive utveckling av neuralrörsdefekter (NTD) genom dess effekt på celltillväxt och differentiering. Genom att påverka DNA-metylering spelar folsyra en viktig roll i celldelningsprocesserna, vilket är särskilt viktigt för vävnader vars celler aktivt delar sig och differentierar (blod, epitel) under graviditet och fostertillväxt. [41] .
Rollen av folsyratillskott för att minska risken för NTD (fetal neuralrörsdefekt) har upprepade gånger bevisats i många kliniska studier [42] . Folsyratillskott förebygger Downs syndrom [43] och medfödd hjärtsjukdom [44] . Enligt det nationella italienska hälsoinstitutet förhindrar intag av folsyra före och under graviditeten i en mängd av 400 mcg / dag eller mer inte bara NTD, utan också abnormiteter i hjärnans embryogenes, kardiovaskulära system, urinvägar, bildandet av en gomspalt, lemdefekter, defekter i stora artärer och omphaloceleumbilical bråck [45] . Observationer i en norsk kohort av 85176 gravida kvinnor som senare födde barn visade att intag av folsyratillskott från perikopceptionsperioden minskar risken för autism med 50% (OR 0,61, 95% KI 0,41-0,90) [46] .
Epidemiologiska data har visat att en signifikant minskning av risken för att utveckla neuralrörsdefekter (NTD) observeras vid koncentrationer av erytrocytfolat över 906 nmol/L. För att förebygga NTD rekommenderas kvinnor att ta 400 mcg/dag folsyra under perioden före befruktningen, och med denna dos folsyra uppnås inte koncentrationen av folat i erytrocyter >906 nmol/l efter 4 veckor. En studie av 46 friska kvinnor som fick 400 och 800 mikrogram/dag folsyra eller placebo visade att det är rimligt att öka dosen av folsyra till 800 mikrogram. Efter att ha tagit 800 mcg/dag folat i 16 veckor var den genomsnittliga tiden för att uppnå målnivån av folat i erytrocyter (906 nmol/l eller mer) 4,2 ± 3,5 veckor, med 400 mcg/dag - 8,1 ± 4,5 veckor [47]
Dosen av folsyra bör inte överstiga 800...1000 mcg/dag [48] . För det första visar en jämförande analys av studier om användningen av folat för att förebygga NTD att användningen av till och med så höga doser folsyra som 4000-5000 mcg / dag har nästan samma resultat som användningen av 400 mcg / dag - det vill säga 50% - 80% minskning av risken för fetal NTD [49] . För det andra är folsyra inte en naturlig form av folat och överskott av tillskott av folsyra kommer att hämma endogen folattransport [50] . Det senare uppstår på grund av hämningen av enzymerna i folatmetabolismen dihydrofolatreduktas (DHFR) och tymidylatsyntas (TS) och transportproteinet "reducerad folatbärare (RFC-genen) [51] . Förebyggande av NTD och alla andra medfödda missbildningar är mer effektiv när folsyra används i kombination med andra vitaminer I en stor studie (utfall av fler än 5000 graviditeter) minskade enbart folsyra risken för medfödda missbildningar med 70 %, medan användningen av multivitaminkomplex minskade risken för medfödda missbildningar med 90 % [52] .
Folatmetabolism och DNA-metyleringsprocesser, som är så viktiga för celltillväxt, påverkas av brist på vart och ett av dessa tre vitaminer B6, B9 eller B12. De ledande transmetyleringsreaktionerna som involverar B12 är syntesen av tymidin (DNA-syntes) och metionin från homocystein [53] . B12-hypovitaminos förekommer nästan säkert hos gravida kvinnor på en strikt vegetarisk kost och hos gravida kvinnor med dysbios i tarmfloran och låg surhet i magen. Vitamin B12-brist hos gravida kvinnor påverkar folatmetabolismen negativt och ökar risken för fosterskador, främst neuralrörsdefekter [54] . En studie av 203 mödrar som födde ett barn med läpp- och/eller gomspalt och 178 mödrar till nyfödda utan defekter visade att en "västerländsk kost" (högt kött, pizza, bönor och potatis, lite frukt) är associerat med en ökad risk för dessa CDF (O.Sh. 1.9; 95% D.I. 1.2-3.1). I enlighet med författarnas resultat var den västerländska kosten associerad med minskade nivåer av folat (P = 0,02), vitamin B6 (P = 0,001), vitamin B12 (P = 0,02) och förhöjda plasmahomocysteinnivåer (P = 0,05) ) [55] .
Enligt stora studier som omfattar tiotusentals människor, konsumerar de flesta vuxna mindre folat än vad som rekommenderas [56] . I synnerhet visade en studie av den tyska befolkningens intag av folat under 1997–2000 att intaget av folat för vuxna i genomsnitt var mindre än 80 % av det rekommenderade dagliga intaget för folat i Tyskland. Samtidigt minskar halten folat i erytrocyter och blodplasma hos 25 % av kvinnor i fertil ålder [57] . Forskning från Institute of Nutrition vid den ryska akademin för medicinska vetenskaper indikerar en utbredd vitaminbrist bland gravida kvinnor i alla regioner i vårt land. Vitamin B-brist påvisas hos 20-100% av de undersökta, askorbinsyra - hos 13-50%, karotenoider - 25-94% med relativt god tillgång på vitamin A och E [58] [59] . Den vanligaste bristen är järn, jod, kalcium, zink, krom, folsyra, biotin, vitamin A, D, B1, B6. [60]
Resultaten av analysen av data från National Birth Defect Prevention Study (NBDPS, USA, 1997-2003) visade att ett högre intag av B-vitaminer (folater, vitaminer B1, B2, B6 och B12), mineraler (kalcium, järn, magnesium, zink) och vitamin E minskade risken för medfödda missbildningar med 30-70 % [27] . En studie i Norge av en kohort av 280 127 gravida kvinnor visade att folsyratillskott minskade risken för placentaavlossning med 26 %. Den största effektiviteten av förebyggande observerades dock när man tog folsyra som en del av multivitaminpreparat: risken minskade med 32 % (OR 0,68, 95 % KI 0,56-0,83) [61] [62] .
En ungersk studie av mer än 5 000 graviditeter visade att användningen av multivitaminer för att förhindra neuralrörsdefekter och andra utvecklingsavvikelser visade en 92% minskning av NTDs, en 42% minskning av kardiovaskulära missbildningar och en signifikant minskning av andra utvecklingsdefekter. Multivitaminer innehållande 0,4–0,8 mg folsyra per dag var effektivare för att förhindra neuralrörsdefekter än enbart högdos folsyra [118] [52] .