| HIV-1 proteas (retropepsin) | |
|---|---|
| Proteasdimeren visas i vitt och grått, peptidsubstratet är i svart och aspartatkedjan är i rött. ( PDB 1KJF ) | |
| Identifierare | |
| Kod KF | 3.4.23.16 |
| CAS-nummer | 144114-21-6 |
| Enzymdatabaser | |
| IntEnz | IntEnz-vy |
| BRENDA | BRENDA inträde |
| ExPASy | NiceZyme-vy |
| MetaCyc | Metabolisk väg |
| KEGG | KEGG inträde |
| PRIAM | profil |
| PDB- strukturer | RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum |
| Genontologi | AmiGO • EGO |
| Sök | |
| PMC | artiklar |
| PubMed | artiklar |
| NCBI | NCBI-proteiner |
| CAS | 144114-21-6 |
HIV -1-proteas ( eng. HIV-1-proteas ) är ett retroviralt aspartatproteas (retropepsin), ett enzym som spelar en viktig roll i livscykeln för humant immunbristvirus (HIV) [1] [2] . Proteaset skär syntetiserade polyproteiner (särskilt Gag och Gag-Pol [3] ) på rätt ställen, vilket resulterar i bildandet av mogna proteiner av HIV- virion . Utan proteaset förblir HIV-virioner icke-smittsamma [4] [5] . Således försämrar mutationer i det aktiva stället för enzymet eller hämning av dess aktivitet förmågan hos HIV att replikera och infektera celler [6] , vilket gör sökandet efter proteashämmare till målet för många studier [7] .
Strukturen av HIV-1-proteaset har undersökts med användning av röntgendiffraktionsanalys . Det mogna proteaset existerar som en 22 kDa homodimer där varje subenhet består av 99 aminosyrarester [1] . Strukturellt består varje subenhet av nio beta-ark och en alfahelix [8] .
Det aktiva centret ligger mellan subenheterna och har aminosyrasekvensen Asp - Thr - Gly (Asp25, Thr26 och Gly27) som är karakteristisk för aspartatproteaser [2] . Kärnan i det aktiva stället innehåller en aspartatrest från varje subenhet [9] och är hydrofob. Beta-listor av underenheter bildar två flikar som täcker den aktiva zonen och blockerar åtkomst till den [ 8] . Dessa ventiler kan vara i olika konformationer (stängda, halvöppna, öppna) [10] [11] och spelar en viktig roll i interaktionen av det aktiva stället med liganden eller substratet [8] [12] .
Huvudfunktionen hos HIV-1-proteaset är att "klippa" prekursorpolyproteiner (syntetiserade med hjälp av mRNA baserat på virusgenomet) till små aktiva proteiner, från vilka ett nytt virion sätts samman [8] . Under monteringen av virionet utför proteaset 12 sådana skäroperationer i strikt sekvens på Gag-, Gag-Pol- och Nef-polyproteinerna [8] . Som ett resultat bildas virala enzymer (omvänt transkriptas, integras och proteas), strukturella proteiner ( kapsid och nukleokapsid) och andra faktorer som är nödvändiga för virusets livscykel [8] .
Förutom att skära virusproteiner uppvisar proteaset även proteolytisk aktivitet mot värdcellsproteiner. Proteolysen av cytoskelettproteiner ( aktin , desmin , myosin , vimentin , etc.) som orsakas av detta enzym kan orsaka cellnekros och apoptos , vilket kan vara en av mekanismerna för HIV-cytotoxicitet [8] .
Eftersom proteaset spelar en mycket viktig roll i HIV-replikationen är det ett av målen för läkemedelsbehandling. Proteashämmare blockerar den enzymatiska aktiviteten hos detta protein, som ett resultat av vilket viruspartiklarna inte kan mogna till nivån av infektiösa virioner. Från och med 2007 har flera proteashämmare blivit licensierade för användning i antiretroviral terapi [13] .
Ett av problemen med användningen av proteashämmare som en del av monoterapi är den höga mutationshastigheten hos retrovirus, på grund av vilken virus snabbt kan utveckla resistens mot terapi [14] . Det huvudsakliga tillvägagångssättet för att lösa detta problem var användningen av komplex terapi ( HAART ), som består i samtidig administrering av flera läkemedel som verkar på olika aspekter av viral aktivitet (hämning av omvänt transkriptas , integras , virionsammansättning, etc.) [15 ] [16] .
Eftersom alla använda proteashämmare syftar till att blockera enzymets aktiva centrum, kan mutationer i det orsaka resistens mot flera läkemedel samtidigt [8] . En av lösningarna på detta problem kan vara utvecklingen av allosteriska inhibitorer, det vill säga riktade mot andra, annorlunda än de aktiva, proteinzonerna [8] .