Mannich reaktion

Den aktuella versionen av sidan har ännu inte granskats av erfarna bidragsgivare och kan skilja sig väsentligt från versionen som granskades den 3 oktober 2017; kontroller kräver 6 redigeringar .

Mannich-reaktionen är en metod för aminometylering av enoliserbara karbonylföreningar med bildning av β-aminokarbonylföreningar - Mannich-baser .

Reaktionen upptäcktes 1912 av Karl Mannich under inverkan av formaldehyd och sekundära aminer på ketoner (ursprungligen - antipyrin ) [1] :

För närvarande används Mannich-reaktionen för aminometylering inte bara av karbonylföreningar utan också av olika C-nukleofiler - alifatiska nitroföreningar, acetylener, α-alkylpyridiner, fenoler, elektronrika heterocykliska föreningar, medan aminoalkylering kan ske både genom verkan av en blandning av en icke-enoliserbar aldehyd och en sekundär amin, och verkan av iminiumsalter .

Mekanism

I den klassiska versionen är Mannich-reaktionen en trekomponentskondensation, i vilken en keton, formaldehyd och en sekundär amin deltar, eller under betingelser för sur katalys.

Interaktionen mellan formaldehyd och amin leder till bildandet av ett salt av α-metylolamin, som spjälkar av vatten och bildar ett dialkylmetyleniminsalt, som är en stark elektrofil:

I sin tur, under sura förhållanden, sker enolisering av ketonen med bildandet av en nukleofil enol:

varefter iminiumjonen attackerar enolens C-nukleofila centrum för att bilda en Mannich-bas:

Ändringar

Förutom en blandning av formaldehyd och en sekundär amin, som bildar ett iminiumsalt, används deras syntetiska ekvivalenter även för att utföra Mannich-reaktionen, till exempel bis(dimetylamino)metan, som, när den behandlas med trifluorättiksyra, bildar dimetylmetylideniminium salttrifluoracetat, som är en aktiv elektrofil:

{\mathsf {(CH_{3})_{2}NCH_{2}N(CH_{3})_{2}+2CF_{3}COOH\högerpil CH_{2}{\text{=} }N^{+}(CH_{3})_{2}\cdot CF_{3}COO^{-}+(CH_{3})_{2}NH_{2}^{+}\cdot CF_{ 3}COO^{-}}}

på liknande sätt används bis(dimetylamino)metan i kombination med andra syror (särskilt fosforsyra vid diaminometylering av ferrocen [2] ).

Eftersom Mannich-reaktionen i den klassiska versionen sker med frisättning av vatten och som regel under sura förhållanden, används i vissa fall försyntetiserade iminiumsalter som ett elektrofilt medel i reaktionen, till exempel det kommersiellt tillgängliga Eschenmoser-saltet (dimetylmetylidenammoniumjodid H2C \ u003d N + ( CH3 ) 2I- ) . Användningen av sådana salter tar bort begränsningarna för den klassiska varianten av Mannich-reaktionen och tillåter diaminometylering att utföras under icke sura och vattenfria förhållanden, till exempel i fallet med silylerade enolestrar bildade in situ eller genom interaktion med organolitiumföreningar:

{\mathsf {BuLi+H_{2}C{\text{=}}N^{+}(CH_{3})_{2}I^{-}\högerpil BuCH_{2}N(CH_ {3})_{2}+LiI}}

Förutom karbonylföreningar kan alifatiska nitroföreningar användas som CH-syrakomponenter i Mannich-reaktionen :

{\mathsf {R_{2}CHNO_{2}+HCHO+HNR_{2}^{1}\rightarrow R_{2}C(NO_{2})CH_{2}NR_{2}^{1 }+H_{2}O}}

alkyner :

{\mathsf {RC\equiv CH+HCHO+HNR_{2}^{1}\rightarrow RC\equiv CCH_{2}NR_{2}^{1}+H_{2}O))

och elektronrika aromatiska (t.ex. fenoler , ferrocener ) och heterocykliska föreningar; till exempel leder diaminometylering av indol enligt Mannich till bildningen av alkaloiden gramin :

En annan variant av Mannich-reaktionen, där en kombination av aromatiska aldehyder och aminer används istället för en kombination av formaldehyd med primära alifatiska aminer, är aminobensyleringen av fenoler enligt Betty [3] :

När sekundära aminer ersätts med tioler fortskrider en reaktion liknande Mannich-reaktionen, vilket leder till bildning av substituerade sulfider, elektronrika aromatiska och heterocykliska föreningar (β-naftol, indol) fungerar som CH-komponenter i denna modifiering (β- naftol, indol ) [4] :

{\mathsf {R^{1}H+HCHO+R^{2}SH\högerpil R^{1}CH_{2}SR^{2}+H_{2}O))

Syntetisk applikation

Reaktionsprodukterna - Mannich-baser - används i stor utsträckning i organisk syntes.

Så, metylering av Mannich-baser med ytterligare Hoffmann-klyvning av de resulterande kvaternära ammoniumsalterna är en metod för syntes av enoner (α-metylenkarbonylföreningar):

{\mathsf {XC(O)CHRCH_{2}N(CH_{3})_{2}+CH_{3}I\högerpil XC(O)CHRCH_{2}N^{+}(CH_{ 3})_{3}I^{-}}}

{\mathsf {XC(O)CHRCH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3}I^{-}{\xrightarrow[{}]{B^{-}}} XC(O)CR{\text{=}}CH_{2}}}

Detta tillvägagångssätt användes i synnerhet för att introducera metylenfragmentet i a-positionen med avseende på aldehydgruppen i syntesen av brevetoxiner A [5] och B [6] .

Mannich-reaktionen används i stor utsträckning vid syntes av heterocykliska föreningar, inklusive biomimetisk syntes av naturliga föreningar som en metod för att konstruera ett kol- eller heterocykliskt skelett. Således är Robinsonsyntesen av tropinon från bärnstenssyradialdehyd, acetondikarboxylsyra och metylamin en modifierad version av Mannich-reaktionen, där det cykliska iminiumsaltet som bildas av bärnstenssyradialdehyd alkylerar enolformen av acetondikarboxylsyra [7] :

Ett annat exempel är de olika metoderna för annullering med användning av den intramolekylära Mannich-reaktionen, till exempel syntesen av pyrrolizidinkärnan [ 8] :

eller syntesen av 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliner enligt Pict-Spengler [9] :

Anteckningar

↑ Mannich, C.; W. Krosche. Ueber ein Kondensationsprodukt aus Formaldehyd, Ammoniak och Antipyrin (tyska) // Archiv der Pharmazie: magazin. - 1912. - Bd. 250 , Nr. 1 . - S. 647-667 . — ISSN 1521-4184 0365-6233, 1521-4184 . - doi : 10.1002/ardp.19122500151 .
↑ Daniel Lednicer och Charles R. Hauser . N,N-dimetylaminometylferrocenmetiodid. Organic Syntheses, Coll. Vol. 5, sid 434 (1973); Vol. 40, sid. 31 (1960). Arkiverad 20 oktober 2012 på Wayback Machine
↑ M. Betti . β-naftol fenylaminometan. Organic Syntheses, Coll. Vol. 1, s. 381 (1941); Vol. 9, sid. 60 (1929). Arkiverad 14 maj 2011 på Wayback Machine
↑ Poppelsdorf, F.; SJ Holt. Reaktioner av tioler och tioetrar. Del I. En analog till Mannich-reaktionen som involverar tioler, formaldehyd och aktiva metylen- eller metylidynföreningar // Journal of the Chemical Society : journal. - Chemical Society , 1954. - 1 januari ( nr 0 ). - P. 1124-1130 . — ISSN 0368-1769 . - doi : 10.1039/JR9540001124 .
↑ Crimmins, Michael T; J Lucas Zuccarello, J Michael Ellis, Patrick J McDougall, Pamela A Haile, Jonathan D Parrish, Kyle A Emmitte. Total syntes av brevetoxin A (neopr.) // Organiska bokstäver. - 2009. - 15 januari ( vol. 11 , nr 2 ). - S. 489-492 . — ISSN 1523-7052 . - doi : 10.1021/ol802710u .
↑ Nicolaou, K.C.; FPJT Rutjes, EA Theodorakis, J. Tiebes, M. Sato, E. Untersteller. Total syntes av Brevetoxin B. 2. Komplettering // J. Am. Chem. soc. : journal. - 1995. - Vol. 117 , nr. 3 . - P. 1173-1174 . — ISSN 0002-7863 . doi : 10.1021 / ja00108a052 .
↑ Robinson, Robert. LXIII. En syntes av tropinon // Journal of the Chemical Society : journal. - Chemical Society , 1917. - Vol. 111 . — S. 762 . — ISSN 0368-1645 . - doi : 10.1039/ct9171100762 .
↑ Paul M Dewick. Medicinska naturprodukter. En biosyntetisk metod. andra upplagan. — Wiley, 2002. — sid. 305.
↑ Whaley, W.M.; Govindachari, TR Pictet-Spengler-syntesen av tetrahydroisokinoliner och besläktade föreningar (engelska) // Org. Reagera. : journal. - 1951. - Vol. 6 . — S. 74 .

Ordböcker och uppslagsverk	Stor ryss runt världen
I bibliografiska kataloger	GND : 4168833-8 J9U : 987007532337205171 LCCN : sh94002476