Erytropoietinreceptor

Erytropoietinreceptorn (EpoR) är ett protein som kodas hos människor av EpoR -genen [1] . Peptidkedjan i EpoR har en atommassa på 52kDa, glykopeptidens atommassa, tillsammans med en enda kolhydratkedja, är 56-57kDa (enligt andra data [3] , 66-105kDa). EpoR tillhör familjen av cytokinreceptorer . EpoR finns på membranet i form av homodimerer [ 2] som, när de binds till erytropoietin (Epo) liganden , ändrar sin konformation. Dessa konformationsförändringar orsakar autofosforylering av Jak2 -kinaset , som är associerat med det initialt, detta beror på aktiviteten av Jak2 [3] [4] . Idag är den mest omtalade funktionen av EpoR att främja spridningen av erytroida prekursorer och rädda dem från apoptos [1] . EpoR-subenheter kan också bilda heterodimerer med andra receptorproteiner, βcR och EPHB4.

Verkningsmekanism

De cytoplasmatiska domänerna av EpoR innehåller ett antal fosfotyrosiner som fosforyleras av Jak2 och fungerar som dockningsställen för olika intracellulära vägaktivatorer.

Förutom att aktivera Ras /Akt- och ERK/MAP - kinaser , fosfatidylinositol 3-kinas/AKT-vägen och STAT - transkriptionsfaktorer, fungerar fosfotyrosiner också som dockningsställen för fosfataser som negativt påverkar EpoR-signalering, vilket förhindrar överaktivering.

Erytroid överlevnad

EpoR:s huvudsakliga roll är att stimulera den snabba spridningen av erytrocyt-progenitorceller och rädda dessa celler från döden. [5]

EpoR, tillsammans med transkriptionsfaktorn GATA-1, inducerar transkriptionen av Bcl-xL- bevarande proteiner . [6]

Dessutom är EpoR involverad i att undertrycka uttrycket av Fas- , Trail- och TNFa- dödsreceptorer , vilket negativt påverkar erytropoesen. [7] [8] [9]

Det är fortfarande okänt om Epo/EpoR direkt orsakar proliferation och differentiering av erytrocytföräldrar in vivo, eftersom effekterna har beskrivits baserat på in vitro- arbete [5] .

Differentiering av erytroidserien

Det finns anledning att tro att differentieringen av erytroidserien främst beror på förekomsten och induktionen av transkriptionsfaktorer som GATA-1, FOG-1 och EKLF , samt på undertryckandet av myeloida och lymfoida faktorer som PU.1 . [10] De direkta effekterna av EpoR-signalering, induktionen av erytroidspecifika gener som beta-globin , är i allmänhet dåligt förstådda. Det är känt att GATA-1 kan inducera EpoR- uttryck . [11] I sin tur ökar PI3-K/AKT-signalvägen GATA-1-aktiviteten. [12]

Cellcykeln för erytroidserien

Fördelningen av EpoR beror troligen på celltypen. Det är känt att EpoR kan aktivera mitogena signalvägar och kontrollera spridningen av en mängd olika icke-erytroida och cancerceller. 

Genom EpoR-signalering kommer CFU-e- progenitorer in i cellcykeln under GATA-1-induktion och PU.1-nedreglering . [13] Under de efterföljande stegen av differentiering minskar cellens storlek, och i slutet kastas kärnan ut. Cellöverlevnad i dessa stadier beror på EpoR-signalering. Dessutom påverkar EpoR-signalering fördelningen av BFU-e-progenitorer, som ännu inte har studerats väl. 

Dessutom, från vissa data om makrocytos under hypoxisk stress (när Epo ökar tusentals gånger), följer det att det praktiskt taget inte finns någon mitos i de efterföljande stadierna, och EpoR-uttrycket är mycket lågt (eller saknas). Detta är nödvändigt för att säkerställa tillgång till beståndet av röda blodkroppar så snart som möjligt. Dessa data bevisar att den begränsade förmågan att sprida sig beror på Epo och inte på andra faktorer. EpoR i differentieringen av erytroidserien kan i första hand fungera som en överlevnadsfaktor, medan dess effekt på cellcykeln in vivo visar sig efter en tid. [14] I andra cellsystem kan EpoR ge en specifik proliferativ signal. [femton]

Deltagande av multipotenta progenitorer i differentieringen av erytroidserien

För närvarande är EpoR:s roll i differentieringen oklar. Uttrycket av EpoR kan öka även på avdelningen för hematopoetiska stamceller [16] . Det är inte känt vilken roll EpoR-signalering spelar i det tidiga skedet av erytroblastproduktion: tillåtande (dvs inducerar endast överlevnad) eller instruktiv (dvs aktiverar markörer för att blockera progenitorer på en given differentieringsbana).

Aktuella publikationer tyder på att de spelar en tillåtande roll i första hand. Produktionen av BFU-e och CFU-e stamceller var normal i Epo -knockout- gnagarembryon såväl som EpoR -knockout [17] . Men när Epo tillsätts eller under hypoxisk stress ökar antalet BFU-e och CFU-e extremt. Det är i alla fall inte klart vilken av de två rollerna EpoR fortfarande spelar. Ytterligare frågor väcker informationen att de vägar som EpoR aktiverar är gemensamma för många andra receptorer. Och om du ersätter EpoR med en prolaktinreceptor, så finns det fortfarande stöd för differentieringen och överlevnaden av erytroidserien, men dessa data, återigen, erhålls från in vitro-studier [18] [19] . Som ett resultat tyder dessa data på att EpoR troligtvis är involverad i differentieringen av erytroidserien inte genom en okänd instruktiv funktion, utan genom dess roll i överlevnaden av multipotenta progenitorer.

Djurmutationsforskning

Möss med en trunkerad EpoR är livskraftiga [20] , vilket tyder på att Jak2-aktivitet är tillräcklig för att säkerställa erytropoes utan obligatorisk fosfotyrosinmolekylär dockning .

Möss med EpoR-HM-receptorvarianten har fenylalanin muterat från tyrosin i position 343 , vilket gör Stat5 molekylär dockning ineffektiv. Dessa möss är anemiska och visar lite respons på hypoxisk stress.

EpoR knockout- möss har defekter i hjärtat, hjärnan och kärlsystemet.

Klinisk betydelse

En överproduktion av röda blodkroppar ökar risken för att utveckla patologier som trombos och apopleksi . EpoR-defekter kan leda till erytroleukemi och ärftlig erytrocytos . Mutationer i Jak2-kinaser associerade med EpoR kan också leda till polycytemi vera . [21]

Sällan ökar denna överproduktion av röda blodkroppar helt enkelt uthålligheten utan negativa effekter. [22]

Källor

1. ↑ 1 2 Entrez-gen: EPOR-erytropoietinreceptor . (obestämd)
2. ↑ Livnah O., Stura EA, Middleton SA, Johnson DL, Jolliffe LK, Wilson IA Kristallografiska bevis för förformade dimerer av erytropoietinreceptorn före ligandaktivering  //  Science : journal. - 1999. - Februari ( vol. 283 , nr 5404 ). - P. 987-990 . - doi : 10.1126/science.283.5404.987 . — PMID 9974392 .
3. ↑ Youssoufian H., Longmore G., Neumann D., Yoshimura A., Lodish HF Struktur, funktion och aktivering av  erytropoietinreceptorn //  Blod : journal. — American Society of Hematology, 1993. - Maj ( vol. 81 , nr 9 ). - P. 2223-2236 . — PMID 8481505 .
4. ↑ Wilson IA, Jolliffe LK Erytropoietinreceptorns struktur, organisation, aktivering och plasticitet  //  Current Opinion in Structural Biology: journal. - 1999. - December ( vol. 9 , nr 6 ). - s. 696-704 . - doi : 10.1016/S0959-440X(99)00032-9 . — PMID 10607675 .
5. ↑ 1 2 Koury MJ, Bondurant MC Erytropoietin fördröjer DNA-nedbrytning och förhindrar programmerad död i erytroida progenitorceller  (engelska)  // Science : journal. - 1990. - April ( vol. 248 , nr 4953 ). - s. 378-381 . - doi : 10.1126/science.2326648 . — PMID 2326648 .
6. ↑ Socolovsky M., Fallon AE, Wang S., Brugnara C., Lodish HF Fetal anemi och apoptos av röda blodkroppar i Stat5a-/-5b-/- möss: en direkt roll för Stat5 i Bcl-X(L)-induktion  (engelska)  // Cell  : journal. - Cell Press , 1999. - Juli ( vol. 98 , nr 2 ). - S. 181-191 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)81013-2 . — PMID 10428030 .
7. ↑ De Maria R., Testa U., Luchetti L., Zeuner A., ​​​​Stassi G., Pelosi E., Riccioni R., Felli N., Samoggia P., Peschle C. Fas/Fas-ligandens apoptotiska roll system i regleringen av erytropoes  (engelska)  // Blood : journal. — American Society of Hematology, 1999. - Februari ( vol. 93 , nr 3 ). - s. 796-803 . — PMID 9920828 .
8. ↑ Liu Y., Pop R., Sadegh C., Brugnara C., Haase VH, Socolovsky M.  Undertryckande av Fas-FasL-samuttryck av erytropoietin förmedlar erythroblastexpansion under det erytropoietiska stresssvaret in vivo  // Blod : journal. — American Society of Hematology, 2006. — Juli ( vol. 108 , nr 1 ). - S. 123-133 . - doi : 10.1182/blood-2005-11-4458 . — PMID 16527892 .
9. ↑ Felli N., Pedini F., Zeuner A., ​​​​Petrucci E., Testa U., Conticello C., Biffoni M., Di Cataldo A., Winkles JA, Peschle C., De Maria R. Flera medlemmar av TNF-superfamiljen bidrar till IFN-gamma-medierad hämning av erytropoes  //  Journal of Immunology : journal. - 2005. - Augusti ( vol. 175 , nr 3 ). - P. 1464-1472 . - doi : 10.4049/jimmunol.175.3.1464 . — PMID 16034083 .
10. ↑ Cantor AB, Orkin SH Transcriptional Regulation of erythropoiesis: an affair involving multiple  partners //  Onkogen : journal. - 2002. - Maj ( vol. 21 , nr 21 ). - P. 3368-3376 . - doi : 10.1038/sj.onc.1205326 . — PMID 12032775 .
11. ↑ Zon LI, Youssoufian H., Mather C., Lodish HF, Orkin SH Aktivering av erytropoietinreceptorpromotorn genom transkriptionsfaktor GATA-1  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  :  journal . - 1991. - December ( vol. 88 , nr 23 ). - P. 10638-10641 . - doi : 10.1073/pnas.88.23.10638 . — PMID 1660143 .
12. ↑ Zhao W., Kitidis C., Fleming MD, Lodish HF, Ghaffari S. Erytropoietin stimulerar fosforylering och aktivering av GATA-1 via PI3-kinas  / AKT-signalvägen  // Blod : journal. — American Society of Hematology, 2006. - Februari ( vol. 107 , nr 3 ). - P. 907-915 . - doi : 10.1182/blood-2005-06-2516 . — PMID 16204311 .
13. ↑ Pop R., Shearstone JR, Shen Q., Liu Y., Hallstrom K., Koulnis M., Gribnau J., Socolovsky M. Ett viktigt engagemangsteg i erytropoes synkroniseras med cellcykelklockan genom ömsesidig hämning mellan PU. 1 och S-fas progression  (engelska)  // PLoS Biology  : journal. - 2010. - Vol. 8 , nr. 9 . - doi : 10.1371/journal.pbio.1000484 . — PMID 20877475 .
14. ↑ Seno S., Miyahara M., Asakura H., Ochi O., Matsuoka K., Toyama T. MAKROCYTOS SOM RESULTAT FRÅN TIDIGT DENUCLEATION AV ERYTROIDA PRECURSORS  (tyska)  // Blod : affär. — American Society of Hematology, 1964. - november ( Bd. 24 ). - S. 582-593 . — PMID 14236733 .
15. ↑ Borsook H., Lingrel JB, Scaro JL, Millette RL Syntes av hemoglobin i relation till mognad av erytroida celler  //  Nature: journal. - 1962. - Oktober ( vol. 196 , nr 4852 ). - S. 347-350 . - doi : 10.1038/196347a0 . — PMID 14014098 .
16. ↑ Forsberg EC, Serwold T., Kogan S., Weissman IL, Passegué E. Nya bevis som stöder megakaryocyt-erytrocytpotentialen hos flk2  / flt3+ multipotenta hematopoietiska progenitorer  // Cell  : journal. - Cell Press , 2006. - Juli ( vol. 126 , nr 2 ). - s. 415-426 . - doi : 10.1016/j.cell.2006.06.037 . — PMID 16873070 .
17. ↑ Wu H., Liu X., Jaenisch R , Lodish HF Generering av engagerade erytroid BFU-E och CFU-E progenitorer kräver inte erytropoietin eller erytropoietinreceptorn  // Cell  :  journal. - Cell Press , 1995. - Oktober ( vol. 83 , nr 1 ). - S. 59-67 . - doi : 10.1016/0092-8674(95)90234-1 . — PMID 7553874 .
18. ↑ Socolovsky M., Fallon AE, Lodish HF Prolaktinreceptorn räddar EpoR-  / - erytroida progenitorer och ersätter EpoR i en synergistisk interaktion med c-kit  // Blood : journal. — American Society of Hematology, 1998. - September ( vol. 92 , nr 5 ). - P. 1491-1496 . — PMID 9716574 .
19. ↑ Socolovsky M., Dusanter-Fourt I., Lodish HF Prolaktinreceptorn och allvarligt trunkerade erytropoietinreceptorer stödjer differentiering av erytroida progenitorer  // The  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 1997. - Maj ( vol. 272 ​​, nr 22 ). - P. 14009-14012 . doi : 10.1074 / jbc.272.22.14009 . — PMID 9162017 .
20. ↑ Zang H., Sato K., Nakajima H., McKay C., Ney PA, Ihle JN Den distala regionen och receptortyrosiner i Epo-receptorn är icke-essentiella för erytropoes in vivo  //  The EMBO Journal : journal. - 2001. - Juni ( vol. 20 , nr 12 ). - P. 3156-3166 . - doi : 10.1093/emboj/20.12.3156 . — PMID 11406592 .
21. ↑ James C., Ugo V., Le Couédic JP, Staerk J., Delhommeau F., Lacout C., Garçon L., Raslova H., Berger R., Bennaceur-Griscelli A., Villeval JL, Constantinescu SN, Casadevall N., Vainchenker W. En unik klonal JAK2-mutation som leder till konstitutiv signalering orsakar polycytemi vera  //  Nature : journal. - 2005. - April ( vol. 434 , nr 7037 ). - P. 1144-1148 . - doi : 10.1038/nature03546 . — PMID 15793561 .
22. ↑ de la Chapelle A., Träskelin AL, Juvonen E. Trunkerad erytropoietinreceptor orsakar dominant ärftlig benign human erytrocytos  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 1993. - Maj ( vol. 90 , nr 10 ). - P. 4495-4499 . - doi : 10.1073/pnas.90.10.4495 . — PMID 8506290 .