| Staurosporin | |
|---|---|
| Staurosporin | |
| Kemisk förening | |
| IUPAC |
( 9S,10R,11R,13R ) -2,3,10,11,12,13-hexahydro- 10-metoxi-9-metyl-11-(metylamino)-9,13-epoxi - 1H , 9H- diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pyrrolo[3,4-j][1,7] bensodiazonin-1-on |
| Grov formel | C28H26N4O3 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 466,541 |
| CAS | 62996-74-1 |
| PubChem | 44259 |
| drogbank | DB02010 |
| Förening | |
| Mediafiler på Wikimedia Commons | |
Staurosporin (antibiotikum AM-2282 eller STS) är ett organiskt ämne av naturligt ursprung, ett antibiotikum som erhölls för första gången 1977 från bakterien Streptomyces staurosporeus [1] . Staurosporin var den första av mer än 50 alkaloider med en liknande struktur, inklusive bis-indol. Röntgenanalys visade den absoluta stereospecificiteten hos bakterieprodukten [2] .
Det har visat sig att staurosporin har ett brett spektrum av biologiska aktiviteter: från svampdödande till antihypertensivt [3] .
Staurosporins huvudsakliga biologiska aktivitet är hämningen av proteinkinas genom att förhindra bindningen av ATP till enzymet. Detta beror på staurosporins höga affinitet för proteinkinasets ATP-bindningsställe. Således är straurosporin en typisk kompetitiv hämmare av ATP, eftersom det hämmar många proteinkinaser, men med låg selektivitet [4] . Strukturanalys har visat att interaktion med staurosporin involverar de huvudsakliga mest konserverade grupperna av ATP-bindningsstället för proteinkinaser, vilket förklarar bristen på antibiotikaselektivitet [5] . Bristen på specificitet av staurosporin med avseende på olika proteinkinaser tillåter inte dess användning i kliniska tillämpningar, så det används huvudsakligen i biologisk forskning.
Staurosporin inducerar apoptos , men mekanismen för detta är inte klar. Det är bara känt att reagenset kan inducera apoptos på grund av aktiveringen av kaspas 3 [6] . Vid lägre koncentrationer inducerar staurosporin cellcykelstopp i G 1 eller G 2 faser [7] .
Staurosporin tillhör indolokarbazoler och ingår i den mest talrika gruppen indolo-(2,3-a)-karbazoler och i undergruppen indolo-(2,3-a)-pyrrol-(3,4-c)-karbazoler . Denna undergrupp inkluderar halogenerade (klorerade) och icke-halogenerade indolo-(2,3-a)-pyrrol-(3,4-c)-karbazoler. Halogenerade indolo-(2,3-a)-pyrrol-(3,4-c)-karbazoler innehåller oxiderad C-7 och endast ett indolkväve innehåller en β-glykosidbindning, medan icke-halogenerad indolo-(2,3- a) -pyrrol-(3,4-c)-karbazoler innehåller reducerat C-7 och båda indolkväveatomerna är glykosylerade. Staurosporin tillhör den icke-halogenerade undergruppen [8] .
Staurosporin är en föregångare till proteinkinashämmaren midostaurin (PKC412) [9] [10] .
Biosyntesen av staurosporin börjar med L-tryptofan i den zwitterjoniska formen av den senare. Tryptofan omvandlas till imin av det bakteriella enzymet StaO, som är ett L-aminosyraoxidas och troligen är FAD-beroende. Under verkan av StaD omvandlas iminen till en okarakteriserad mellanprodukt, förmodligen dimeriseringsprodukten av två iminer. Från den mellanliggande föreningen bildas kromopyrrolinsyra genom verkan av VioE. Aryl-aryl-kopplingen utförs troligen av cytokrom P 450 med bildandet av ett aromatiskt ringsystem [8] .
Nukleofil attack mellan de två indolkväveämnena leder till cyklisering och efterföljande dekarboxylering av StaC, vilket bildar staurosporinglykon (så kallad K252c). Glukos , transformerad till NTP-L-ristoamin av StaA/B/E/J/I/K-enzymer, fästs till staurosporinglykon vid en av indolkvävepositionerna av StaG. StaN omorienterar sockerresten genom att attackera det andra indolkvävet i en ogynnsam konformation för att bilda O-demetyl-N-demetyl-staurosporin. I det sista steget leder O-metylering av aminen i 4'-positionen av StaMA och N-metylering av 3'-hydroxylgruppen av StaMB till bildandet av staurosporin [8] .