Toll-like receptors ( engelska Toll-like receptor, TLR; från tyska toll - big, delightful ) är en klass av cellulära receptorer med ett transmembranfragment som känner igen de konservativa strukturerna hos mikroorganismer och aktiverar det cellulära immunsvaret . De spelar en nyckelroll i medfödd immunitet . Till exempel känner tollliknande receptor 4 igen och binder till en konserverad gramnegativ bakteriecellväggstruktur , lipopolysackarid . Namnet gavs på grund av likheten med proteinet, som kodas av Toll -genen som upptäcktes 1985 i Drosophila .
Det finns 13 kända däggdjurs-tullliknande receptorer, förkortade TLR1 till TLR13 , som binder olika ligander och produceras i kroppen av olika celltyper. Hos människor finns det 10 tollliknande receptorer (från TLR1 till TLR10), i möss - 12 (från TLR1 till TLR9, såväl som TLR11-13). Den humana TLR11 -genen innehåller flera stoppkodon , och proteinet syntetiseras inte. Det antas att denna gen är undertryckt hos människor på grund av den naturliga ligandens homologi med humant profilin och dess potentiella svar på detta protein.
1985, när han studerade olika mutationer i fruktflugan, upptäckte den berömda tyska biologen Christiane Nüsslein-Volhard mutantlarver med en underutvecklad ventral del av kroppen. Hennes omedelbara replik var "Das war ja toll!" ("Det är klass!"). Epitetet toll (cool) gavs senare till motsvarande gen som dess namn. [ett]
År 1996 fann man att denna gen inte bara är ansvarig för dorso-ventral polarisering under embryonal utveckling, utan också för Drosophilas resistens mot svampinfektion. Denna upptäckt av den franske forskaren Jules Offman belönades med Nobelpriset 2011. 1997 upptäckte Ruslan Medzhitov och Charles Janeway från Yale University en avgiftsliknande homolog gen hos däggdjur (nu kallad TLR4 ). [2] TLR4 verkar inducera aktiveringen av nukleär faktor kappa-B NF-KB på ett sätt som liknar det för interleukin-1 . Slutligen, 1998, visade sig liganden för receptorn vara cellväggskomponenten av gramnegativa bakterier , lipopolysackarid .
Efter aktivering av tollliknande receptorer sker deras oligomerisering. Den oligomera receptorn kan binda flera intracellulära adapterproteiner som ger efterföljande signaltransduktion. Dessa proteiner har ett ställe för specifik bindning till aktiverade tollliknande receptorer, TIR (från den engelska Toll-interleukin-1-receptorn ), som består av 3 konservativa ställen involverade i protein-protein-interaktion. Totalt finns det 5 TIR -domän adapterproteiner : MyD88 , TIRAP , TRIF , TRAM och SARM . Olika receptorer har sin egen uppsättning av dessa adapterproteiner som är nödvändiga för signalöverföring. Endast TLR4 -receptorn kan binda alla 5 proteiner.
I det inaktiva tillståndet finns tollliknande receptorer i membranet i ett monomert tillstånd. När de aktiveras dimeriseras de, vilket leder till efterföljande signaltransduktion in i cellen. De flesta receptorer bildar homodimerer, medan till exempel TLR2 bildar heterodimerer med TLR1 eller TLR6 , beroende på liganden. Aktivering av tollliknande receptorer sker vid bindning av ligander, som för dem är vissa strukturer av bakterier, virus och svampar. Funktionen hos vissa tollliknande receptorer kan också bero på co-receptorer. Till exempel kräver TLR4 -receptorn för igenkänning av bakteriell lipopolysackarid närvaro av MD-2 , CD14 och lipopolysackaridbindande protein .
Efter ligandbindning och receptoraktivering binder den i cytoplasman till TIR -domäninnehållande adapterproteiner, vars uppsättning varierar beroende på typen av receptor och signalvägen. Till exempel binder TLR3 till TICAM-1 ( TRIF ). TLR4 kan interagera antingen med MyD88 och TIRAP , vilket inducerar syntesen av pro-inflammatoriska cytokiner, eller med TICAM-1 och TICAM-2 , vilket leder till syntesen av interferoner . Adapterproteinerna binder till specifika kinasenzymer (IRAK1 , IRAK4 , TBK1 eller IKKi ) som signifikant förstärker signalen och i slutändan leder till induktion av vissa gener som bestämmer cellens inflammatoriska svar. Totalt sett är tollliknande receptorer bland de mest potenta cellulära genmodulatorerna.
Tullliknande receptorer aktiveras av olika ligander, som huvudsakligen är strukturella komponenter av bakterier, virus och svampar. De skiljer sig också åt i adaptorproteinerna till vilka deras cytosoliska fragment binder. Receptorer är vanligtvis lokaliserade på cellmembranet, men kan också vara inne i cellen. Uppsättningen av tollliknande receptorer varierar beroende på celltyp.
| Receptor | Ligand(er) | Ligand lokalisering | Adapterproteiner | Receptor lokalisering | celltyp |
|---|---|---|---|---|---|
| TLR1 | många triacyllipopeptider | bakterie | MyD88 / TIRAP | cellytan |
|
| TLR2 | många glykolipider | bakterie | MyD88/TIRAP | cellytan |
|
| lipoproteiner | bakterie | ||||
| lipopeptider | bakterie | ||||
| lipoteikoinsyra | bakterie | ||||
| peptidoglykan | Gram-positiva bakterier | ||||
| HSP70 | värdceller | ||||
| zymosan | Svampar | ||||
| Övrig | |||||
| TLR3 | dubbelsträngat RNA , poly I:C | Virus | TRIF | yttre plasmamembran och endosommembran |
|
| TLR4 | lipopolysackarid | Gramnegativa bakterier | MyD88/TIRAP/TRIF/ TRAM | cellytan |
|
| några värmechockproteiner | Bakterier och värdceller | ||||
| fibrinogen | värdceller | ||||
| heparansulfatfragment _ | värdceller | ||||
| hyaluronsyrafragment _ | värdceller | ||||
| Övrig | |||||
| TLR5 | flagellin | bakterie | MyD88 | cellytan |
|
| TLR6 | många diacillipopeptider | Mykoplasma | MyD88/MAL | cellytan | |
| TLR7 | imidazokinolin | Små syntetiska komponenter | MyD88 | intracellulärt |
|
| loxoribin (analogt med guanosin ) | |||||
| bropyrimin | |||||
| enkelsträngat RNA | |||||
| TLR8 | små syntetiska komponenter; enkelsträngat RNA | MyD88 | intracellulärt |
| |
| TLR9 | ometylerade regioner av CpG DNA | bakterie | MyD88 | intracellulärt |
|
| TLR10 | okänd | okänd | MyD88 | cellytan | |
| TLR11 | Profilin | Uropatogena bakterier | MyD88 | cellytan |
|
| TLR12 | okänd | okänd | okänd | ||
| TLR13 | okänd | okänd | okänd |