| Fingolimod | |
|---|---|
| Fingolimod | |
| Kemisk förening | |
| IUPAC | 2-amino-2-(4-oktylfenyletyl)propan-1,3-diol |
| Grov formel | C19H33NO2 _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 370,471 |
| CAS | 162359-55-9 |
| PubChem | 107970 |
| drogbank | DB08868 |
| Förening | |
| Klassificering | |
| ATX | L04AA27 |
| Mediafiler på Wikimedia Commons | |
Fingolimod är ett immunsuppressivt läkemedel indicerat för behandling av multipel skleros . Det modulerar sfingosin-1- fosfatreceptorer (SlP-receptorer). Fingolimod metaboliseras av sfingosinkinas till den aktiva metaboliten fingolimodfosfat. Vid låga nanomolära koncentrationer binder fingolimodfosfat till SlP-receptorer på lymfocyttyperna 1, 3 och 4 och går snabbt in i det centrala nervsystemet (CNS) genom blod-hjärnbarriären och binder till SlP-receptorer på nervceller av typ 1, 3, och 5. Genom att binda SlP-receptorer på lymfocyter blockerar fingolimodfosfat lymfocyternas förmåga att lämna lymfkörtlarna , vilket leder till en omfördelning av lymfocyter i kroppen. I det här fallet finns det ingen minskning av det totala antalet lymfocyter i kroppen. Omfördelningen av lymfocyter leder till en minskning av lymfocytisk infiltration av centrala nervsystemet, en minskning av svårighetsgraden av inflammation och graden av skada på nervvävnaden . Inom 4-6 timmar efter en engångsdos av läkemedlet i en dos på 0,5 mg minskar antalet blodlymfocyter till cirka 75% av det initiala värdet. Med långvarig daglig användning av läkemedlet fortsätter antalet lymfocyter att minska i 2 veckor och når ett minimum av 500 celler / μl, eller cirka 30% av den initiala nivån. Hos 18 % av patienterna var det (minst en enda) minskning av antalet lymfocyter under 200 celler/µl.
Med regelbunden användning av läkemedlet fortsatte minskningen av antalet lymfocyter. Eftersom majoriteten av T- och B-lymfocyterna ständigt passerar genom de lymfoida organen är effekten av fingolimod på dessa celler mest uttalad. Emellertid passerar cirka 15-20 % av T-lymfocyterna , som är effektorminnesceller och spelar en viktig roll i perifer immunkontroll, inte genom de lymfoida organen och påverkas inte av fingolimod. Inom några dagar efter att ha stoppat läkemedlet i blodet finns en ökning av antalet lymfocyter. Normalisering av antalet lymfocyter sker 1-2 månader efter avslutad behandling. Kontinuerlig användning av fingolimod leder till en lätt minskning av antalet neutrofiler till cirka 80 % av baslinjen. Monocyter påverkas inte av fingolimod. När det används till patienter med skovvis förlöpande multipel skleros (genomsnittlig funktionshinderspoäng, EDSS, 2,0), minskade fingolimod i en dos på 0,5 mg frekvensen av kliniska exacerbationer av sjukdomen med 54 %. När läkemedlet togs hade 70 % en stabil remission i 2 år (jämfört med 45,6 % i placebogruppen). Fingolimod minskade signifikant risken för utveckling av funktionshinder. Vid användning av läkemedlet var tiden till början av 3-månaders- och 6-månadersperioden av bekräftad funktionshinderprogression (bedömd som en ökning av EDSS-poängen från baslinjen) signifikant längre jämfört med placebo. Resultaten av magnetisk resonanstomografi (MRT) av hjärnan hos patienter med skovvis-remitterande multipel skleros, under behandling med fingolimod, bekräftar en signifikant minskning av aktiviteten i sjukdomsförloppet (intensiteten av den inflammatoriska processen i CNS , storleken och antalet demyeliniseringshärdar ).
Den farmakologiskt aktiva metaboliten är (8)-enantiomeren av fingolimodfosfat.
När det tas oralt absorberas >85 % av dosen. Absorptionen av fingolimod är långsam (tid för att nå maximal plasmakoncentration, tmax 12-16 timmar). Fingolimod absorberas långsamt och omfattande (>85%). Den absoluta orala biotillgängligheten är 93%. Jämviktskoncentration i blodplasma uppnås inom 1-2 månader efter regelbunden administrering av läkemedlet (1 gång per dag). Jämviktskoncentrationen av fingolimod är cirka 10 gånger högre än dess koncentration efter den första dosen. Efter upprepad administrering av 0,5 eller 1,25 mg 1 gång per dag ökar koncentrationerna av fingolimod och fingolimodfosfat, troligen i proportion till dosen. Mat påverkar inte den maximala koncentrationen (Cmax) eller exponeringen (AUC - area under koncentration-tid-kurvan) av fingolimod eller fingolimodfosfat.
Fingolimod distribueras signifikant i erytrocyter (fraktion av läkemedlet i blodkroppar 86%). Fingolimodfosfat har en lägre förmåga att penetrera in i blodkroppar (fraktion i blodkroppar <17%). Fingolimod och fingolimodfosfat är starkt plasmaproteinbundna (>99%). Proteinbindningen av fingolimod och fingolimodfosfat förändras inte hos patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion. Fingolimod distribueras i stor utsträckning i kroppsvävnader (distributionsvolym ca 1 200 ± 260 L).
Hos människor sker biotransformation av fingolimod som ett resultat av reversibel stereoselektiv fosforylering till den farmakologiskt aktiva (S)-enantiomeren av fingolimodfosfat, och på grund av oxidativ biotransformation huvudsakligen genom isoenzymet cytokrom P450 4F2, och efterföljande nedbrytning till en inaktiv metabolit som liknar fettsyra. och med bildning av farmakologiskt inaktiva icke-polära analoger fingolimodceramid. Efter en oral engångsdos upptäckte blodplasman (inom cirka 1 månad) oförändrad fingolimod (23 %), fingolimodfosfat (10 %), inaktiva metaboliter (M3 sur karboxylmetabolit (8 %), ceramidmetaboliter M29 (9 %) och M30 (7%)).
Plasmaclearance för fingolimod är 6,3±2,3 l/h, den genomsnittliga skenbara halveringstiden (Ti/2) är 6-9 dagar. Nedgången i slutstadiets plasmakoncentrationer av fingolimod och fingolimodfosfat sker parallellt, vilket resulterar i en liknande halveringstid. Efter oral administrering utsöndras cirka 81 % av dosen i urinen som inaktiva metaboliter. Oförändrat fingolimod och fingolimodfosfat utsöndras inte i urinen, utan är huvudföreningarna i avföringen (mängden av varje < 2,5 % av dosen). Inom 1 månad utsöndras cirka 89 % av dosen av läkemedlet.
Kön, etnicitet, nedsatt njurfunktion (lindrigt till allvarligt) och nedsatt leverfunktion (lindrigt till måttligt) påverkar inte farmakokinetiken för fingolimod och fingolimodfosfat. Användning av läkemedlet till patienter med gravt nedsatt leverfunktion (>9 poäng på Child-Pugh-skalan) leder till en ökning av AUC med 103 % och 29 % för fingolimod respektive fingolimodfosfat. T1/2 förlängs med 50 %. Mekanismen för eliminering av fingolimod och resultaten från populationsfarmakokinetiska studier tyder på att dosjustering av läkemedlet hos äldre patienter inte är nödvändig. Den kliniska erfarenheten av fingolimod hos patienter över 65 år är dock begränsad.
Återkommande multipel skleros (RRMS) - för att minska frekvensen av kliniska exacerbationer av sjukdomen och minska risken för utveckling av funktionshinder.
Gilenyas effekt och säkerhet hos barn och ungdomar under 18 år har inte fastställts.
Använd med försiktighet hos patienter > 65 år (begränsad användningsdata), med allvarligt nedsatt leverfunktion (>9 på Child-Pugh-skalan), med diabetes mellitus (risk för att utveckla makulaödem) och i närvaro av uveit i historia.
Eftersom säkerheten för läkemedelsbehandling hos patienter med patologisk bradykardi på grund av II och III grad AV-block (nuvarande eller historia) eller med sick sinus syndrome inte har studerats, bör Gilenya endast förskrivas till denna kategori av patienter om nyttan av behandlingen överväger den potentiella risken (möjligheten att utveckla svåra arytmier), säkerställa noggrann övervakning av patienternas tillstånd. Försiktighet bör också iakttas hos patienter med låg hjärtfrekvens (HR) i vila, mindre än 55 slag per minut (låg hjärtfrekvens som inte är förknippad med nedsatt hjärtfunktion), samt vid samtidig användning av betablockerare.
Den rekommenderade dosen av läkemedlet är en kapsel på 0,5 mg oralt 1 gång per dag, oavsett måltidstid. Om du missar en dos ska Gilenya användas nästa dag vid den vanliga tiden. Läkemedlet är avsett för långtidsbehandling. Patienter med högt atrioventrikulärt block eller sick sinus syndrome, med låg hjärtfrekvens (< 55 slag per minut) i vila eller medan de tar | 3-blockerare bör övervakas i 6 timmar efter behandlingsstart för att bekräfta god tolerabilitet av läkemedlet. Patienter som tidigare behandlats med interferon-beta och glatirameracetat kan, om de tolereras väl (ingen neutropeni), byta till behandling med Gilenya. Dosjustering krävs inte beroende på patientens ras och kön, hos patienter med nedsatt njurfunktion, såväl som hos patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion.
När du stoppar läkemedlet måste det beaktas att normaliseringen av antalet lymfocyter sker 1-2 månader efter den senaste användningen av Gilenya. Eftersom utnämning av immunsuppressiva medel inom 1-2 månader efter avslutad behandling med Gilenya ytterligare kan dämpa immunsystemet, måste försiktighet iakttas vid användning av immunsuppressiva medel kort efter avslutad behandling med läkemedlet.
Vid användning av Gilenya i en dos på 0,5 mg noterades följande allvarliga biverkningar: infektioner, makulaödem och övergående atrioventrikulär blockering i början av behandlingen. Oftast (frekvens> 10%) vid användning av läkemedlet i en dos på 0,5 mg observerades huvudvärk, influensa, diarré, ryggsmärtor, ökad aktivitet av "lever"-enzymer och hosta. Den vanligaste orsaken (mer än 1 % frekvens) för att avbryta läkemedelsbehandlingen (vid en dos på 0,5 mg) var en ökning av aktiviteten hos "lever"-enzymer (3,8%). Följande är de biverkningar som observerats vid användning av läkemedlet Gilenya i en dos på 0,5 mg med en frekvens på > 1 % (jämfört med placebo). AE fördelas enligt förekomstens frekvens. Följande kriterier användes för att uppskatta frekvensen: mycket ofta (>1/10); ofta (>1/100, <1/10); sällan (>1/1 000, <1/100); sällan £1/10 000, <1/1 000); mycket sällsynt (<1/10 000), inklusive enstaka rapporter. Inom varje frekvensgrupp rangordnas AE i fallande svårighetsgrad.
mycket ofta - infektioner orsakade av influensavirus; ofta - infektioner orsakade av herpesvirus, bronkit, bihåleinflammation, gastroenterit, svampinfektioner; sällan - lunginflammation.
ofta - lymfopeni, leukopeni .
ofta - depression; sällan - försämring av humöret.
mycket ofta - huvudvärk; ofta - yrsel, parestesi , migrän.
ofta - suddig syn, smärta i ögonen; sällan - makulaödem .
ofta - bradykardi , förhöjt blodtryck.
mycket ofta - hosta; ofta - andnöd.
mycket ofta - diarré.
ofta - eksem , alopeci , klåda.
mycket ofta - ryggont.
ofta - asteni , viktminskning.
mycket ofta - ökad aktivitet av alaninaminotransferas (ALT); ofta - en ökning av aktiviteten av gamma-glutamyltransferas (GGT), en ökning av aktiviteten av "lever" enzymer, en kränkning av leverfunktionstester, en ökning av blodtriglycerider .
När läkemedlet användes i kliniska studier i den rekommenderade dosen (0,5 mg 1 gång per dag) hos patienter med RMS, var den totala förekomsten av infektioner (72 %) och allvarliga infektioner (2 %) liknande den i placebogruppen. Patienter som behandlades med Gilenya var dock mer benägna att utveckla bronkit och lunginflammation.
När läkemedlet användes i den rekommenderade dosen i kliniska studier på patienter med RMS var incidensen av makulaödem 0,4 %. I de flesta fall observerades utvecklingen av makulaödem inom 3-4 månader efter behandlingsstart. I ett antal fall observerades makulaödem utan kliniska manifestationer (upptäcks vid rutinmässig oftalmologisk undersökning), hos vissa patienter åtföljdes makulaödem av suddig syn eller minskad synskärpa. Vid avbrytande av behandlingen med läkemedlet skedde i de flesta fall en minskning av svårighetsgraden eller den spontana upplösningen av makulaödem. Incidensen av makulaödem ökade i närvaro av en historia av uveit (17 % hos patienter med en historia av uveit och 0,6 % hos de utan uveit).
I kliniska studier, i början av behandlingen med läkemedlet i den rekommenderade dosen, noterades en övergående minskning av antalet hjärtkontraktioner (HR) och en nedgång i atrioventrikulär överledning. Samtidigt observerades den maximala minskningen av hjärtfrekvensen under de första 4-5 timmarna efter intag av läkemedlet (en genomsnittlig minskning med 8 slag per minut), och 70% av den negativa kronotropiska effekten uppnås den första dagen av använda sig av. En minskning av hjärtfrekvensen under 40 slag per minut noterades i sällsynta fall. Med fortsatt behandling återgick hjärtfrekvensen till baslinjen inom 1 månad. Hos de flesta patienter är bradykardi asymtomatisk, men i vissa fall upplevde patienterna milda till måttliga kliniska manifestationer, inklusive yrsel, trötthet och hjärtklappning, som upphörde utan medicinskt ingripande inom 24 timmar efter behandlingens början. I början av användningen av läkemedlet observerades också en ökning av frekvensen av prematura förmakssammandragningar, men frekvensen av förmaksflimmer / fladder, ventrikulära arytmier eller ektopisk ventrikulär rytm ökade inte. Fingolimod hade ingen effekt på hjärtminutvolymen, autonoma förändringar i hjärtaktivitet, inklusive dygnsfluktuationer i hjärtfrekvens, svar på fysisk aktivitet. I kliniska studier, i början av behandlingen med Gilenya i en dos på 0,5 mg hos patienter med RMS, observerades atrioventrikulärt block (AV-block) av första graden (förlängning av tiden för impulsledning under elektrografisk undersökning, EKG) hos 4,7 % (1,5 % i placebogruppen). Andra gradens AV-block har rapporterats hos mindre än 0,5 % av patienterna som behandlats med Gilenya i den rekommenderade dosen. Överledningsstörningar var i allmänhet övergående, asymtomatiska och försvann inom de första 24 timmarna efter behandlingsstart. Även om de flesta EKG-fynd inte krävde medicinsk intervention, behandlades hos en patient som behandlades med Gilenya i den rekommenderade dosen asymtomatiskt andra gradens AV-block med isoprenalin. Ökning av blodtrycket. I kliniska studier visade användningen av läkemedlet i en dos av 0,5 mg hos patienter med RMS en lätt ökning av blodtrycket (BP) med i genomsnitt 1 mm Hg. Konst. En ökning av blodtrycket observerades cirka 2 månader efter behandlingens början och fortsatte med fortsatt behandling. En ökning av blodtrycket observerades hos 6,1 % av patienterna som fick Gilenya i den rekommenderade dosen (3,8 % i placebogruppen). Ökad aktivitet av "lever" enzymer. I kliniska studier, hos patienter som fick Gilenya i den rekommenderade dosen på 0,5 mg, var det i 8,5 % och 1,9 % av fallen en asymtomatisk ökning av aktiviteten av "lever"-enzymer, > 3 gånger och > 5 gånger den övre normalgränsen (ULN) , respektive. I de flesta fall observeras en ökning av aktiviteten av "lever" enzymer under de första 3-4 månaderna av behandlingen. Normalisering av aktiviteten av "lever"-enzymer i blodplasman inträffade cirka 2 månader efter utsättande av läkemedlet. Hos ett litet antal patienter med ökad aktivitet av "lever"-enzymer > 5xULN, som fortsatte behandlingen med läkemedlet, inträffade normalisering av enzymaktiviteten efter cirka 5 månaders behandling.
Med tanke på möjligheten till en ytterligare hämmande effekt på immunsystemet, bör försiktighet iakttas vid användning av fingolimod tillsammans med antitumörmedel, immunsuppressiva eller immunmodulatorer . Fingolimod ska också användas med försiktighet till patienter som tidigare har fått immunsuppressiva läkemedel såsom natalizumab eller mitoxantron under lång tid. I kliniska studier med användning av fingolimod hos patienter med RMS som behandlats med korta kurer av glukokortikosteroider sågs ingen ökning av incidensen av infektioner. Fingolimod kan användas i kombination med läkemedel som minskar hjärtfrekvensen (HR), såsom atenolol och diltiazem. Vid användning av fingolimod med atenolol noterades ytterligare 15 % minskning av hjärtfrekvensen i början av behandlingen. Hos patienter som fick fingolimod tillsammans med diltiazem observerades ingen ytterligare minskning av hjärtfrekvensen. Med tanke på den möjliga ytterligare hämmande effekten på hjärtfrekvensen, bör försiktighet iakttas vid förskrivning av fingolimod tillsammans med betablockerare (särskilt i början av behandlingen). Användningen av Gilenya hos patienter som får klass Ia (t.ex. kinidin, prokainamid) eller klass III (t.ex. amiodaron, sotalol) antiarytmika har inte studerats. Eftersom användning av antiarytmika av klass Ia och III kan utveckla bradyarytmi, bör Gilenya inte administreras tillsammans med dessa antiarytmika. Fingolimod metaboliseras primärt av isoenzymet CYP4F2, med betydande bidrag från isoenzymer CYP2D6*1, 2E1, 3A4 och 4F12. Inblandningen av ett stort antal CYP-isoenzymer i oxidationen av fingolimod tyder på att metabolismen av fingolimod och fingolimodfosfat inte kommer att hämmas signifikant i närvaro av en enda specifik hämmare av CYP-isoenzymer. En effekt av fingolimod och fingolimodfosfat på clearance av läkemedel som metaboliseras av viktiga CYP-isoenzymer är osannolik. Den negativa effekten av läkemedlet (hämning) på transporten in i och ut ur cellen av läkemedel eller biologiska produkter som är substrat för de viktigaste transportproteinerna är också osannolik. Samtidig administrering av fingolimod och ketokonazol resulterade i en måttlig (1,7-faldig) ökning av exponeringen för fingolimod och fingolimodfosfat (AUC). Exponering för fingolimod och fingolimodfosfat påverkades inte av samtidig administrering med isoprenalin eller atropin. Samtidig administrering med atenolol, diltiazem eller ciklosporin påverkade inte farmakokinetiken för fingolimod eller fingolimodfosfat. I kliniska studier på patienter med RRMS fanns ingen signifikant effekt av fluoxetin och paroxetin (kraftiga hämmare av CYP2D6) och karbamazepin (kraftig isoenzyminducerare) på koncentrationen av fingolimod eller fingolimodfosfat. Farmakokinetiken för fingolimod och fingolimodfosfat hade inte heller någon kliniskt signifikant effekt på koncentrationen (<20%): baklofen, gabapentin, oxybutynin, amantadin, modafinil, amitriptylin, pregabalin, glukokortikosteroider, orala preventivmedel.
Eftersom användningen av levande vacciner kan öka risken för att utveckla infektioner, bör immunisering med levande vaccin inte utföras under användning av läkemedlet. Under behandling med läkemedlet, såväl som inom 2 månader efter avslutad behandling med fingolimod, kan vaccination vara mindre effektiv.
Det finns inga data om överdosering av läkemedel hos patienter med RMS. Friska frivilliga tolererade på ett tillfredsställande sätt en engångsdos av läkemedlet i en dos av 40 mg (80 gånger den rekommenderade dagliga dosen), medan 5 av 6 frivilliga hade en lätt luftvägsobstruktion, åtföljd av en känsla av lätt tryck över bröstet eller en känsla av obehag. Fingolimod avlägsnas inte från kroppen genom dialys och plasmaferes .
Eftersom fingolimod minskar antalet lymfocyter i blodet (genom att omfördela dem till sekundära lymfoida organ), kan antalet lymfocyter i det perifera blodet inte användas för att utvärdera olika typer av lymfocyter hos patienter som får läkemedelsbehandling. Hos patienter som får fingolimod krävs stora volymer blod för att bestämma antalet mononukleära celler (på grund av en minskning av antalet cirkulerande lymfocyter).
Eftersom användningen av läkemedlet kan öka risken för att utveckla infektioner, under behandling med Gilenya hos patienter med symtom på en infektionsprocess, är det nödvändigt att utföra effektiva diagnostiska och terapeutiska åtgärder. Avlägsnande av fingolimod efter avslutad behandling kan ske inom 2 månader, därför är det under denna period nödvändigt att vara vaksam på utvecklingen av infektioner. Patienter som får behandling med läkemedlet bör instrueras att omedelbart informera läkaren om alla symtom på infektion. Med utveckling av allvarliga infektioner under läkemedelsbehandling bör behandling med Gilenya avbrytas. Behandling med Gilenya ska endast återupptas om nyttan överväger den potentiella risken.
Eftersom utvecklingen av makulaödem under de första 3-4 månaderna av att ta Gilenya är möjlig under läkemedelsbehandling, rekommenderas att göra en oftalmologisk undersökning. Hos patienter med en historia av uveit, såväl som hos patienter med samtidig diabetes mellitus, finns det en ökad risk att utveckla makulaödem. Eftersom användningen av läkemedlet till patienter med RMS och samtidig diabetes mellitus inte har studerats, rekommenderas patienter med diabetes mellitus eller tidigare uveit att göra en oftalmologisk undersökning före och under behandling med Gilenya. Om synnedsättning upptäcks hos patienter under läkemedelsbehandling är det nödvändigt att genomföra en undersökning av ögonbotten, särskilt den makulära regionen. Om makulaödem utvecklas ska behandlingen med läkemedlet avbrytas. Risken för att utveckla återkommande makulaödem när behandlingen med Gilenya återupptas har inte studerats. Behandling med Gilenya ska endast återupptas om nyttan av behandlingen uppväger den potentiella risken för patienten.
Med utvecklingen av bradyarytmi under läkemedelsbehandling, om nödvändigt, bör lämpliga åtgärder vidtas, patienten bör övervakas tills störningen är lindrad. Med tanke på den möjliga effekten av fingolimod på hjärtfrekvens och atrioventrikulär överledning efter utsättning av läkemedlet, är det nödvändigt att iaktta alla försiktighetsåtgärder avseende hjärtdysfunktion inom 2 veckor efter den sista dosen av Gilenya.
Om symtom uppträder som tyder på utveckling av leverdysfunktion (kräkningar av okänd etiologi , gulsot, etc.), är det nödvändigt att genomföra en studie av aktiviteten av "lever" enzymer, och om leverskada upptäcks, sluta ta läkemedlet.
Patienter som upplever biverkningar som yrsel och synnedsättning under användning av Gilenya ska inte köra fordon eller arbeta med mekanismer tills dessa biverkningar helt försvinner.
Kapslar 0,5 mg, 7 eller 14 kapslar i PVC/PVDC-blister. 2 eller 7 blister med 14 kapslar (kalenderförpackning); 1 blisterförpackning med 7 kapslar (perforerad blisterförpackning) tillsammans med bruksanvisning placeras i en kartong.
2 år. Läkemedlet ska inte användas efter utgångsdatumet.
Vid en temperatur som inte är högre än 30°C. Förvaras oåtkomligt för barn.
På recept.
Novartis Pharma AG, Schweiz.