Fragila ställen av kromosomer , eller ömtåliga ställen (från engelska fragile - brittle, fragile) - sektioner av mänskliga kromosomer , benägna att bilda raster, som upptäcks genom cytogenetisk analys av preparat av metafaskromosomer . Det finns sällsynta , eller ärftliga, och normala , eller konstitutiva, ömtåliga platser. Sköra platser finns i alla mänskliga kromosomer, i allmänhet finns det ungefär hundra av dem [1] . Den molekylära naturen hos detta fenomen är ännu inte känd.
Fragila ställen betecknas enligt vilket kromosomsegment de är i, till exempel betecknas det bräckliga ställe som är associerat med Martin -Bells syndrom fra(X)(q27.3) . Dessutom finns det namn för spröda platser som godkänts av HUGO nomenklaturkommittén . Till exempel kallas det tidigare nämnda ömtåliga stället fra(X)(q27.3) FRAXA, vilket betyder "bräckligt ställe på kromosom X vid lokus A", med bokstaven "A" som indikerar att detta var det först beskrivna ömtåliga stället för kromosom X [2] .
Fenomenet med ökad bräcklighet av kromosomer på vissa platser upptäcktes på 70-talet av XX-talet. I den cytogenetiska analysen av metafaskromosomer hos vissa individer fann man att i de flesta av de analyserade cellerna hade samma kromosomregion ett avbrott eller en lucka i färgningen. Frekvensen av förekomsten av enskilda ömtåliga platser i befolkningen överstiger vanligtvis inte 5 % [2] . Nedärvda ömtåliga platser kännetecknas av mendelskt arv [1] . Identifieringen av de flesta av de ärvda ömtåliga platserna underlättas genom in vitro- odling av celler i ett medium som är utarmat på folsyra .
De flesta ärftliga ömtåliga ställen är inte associerade med någon annan kliniskt signifikant patologi än den ärftliga ömtåliga platsen FRAXA, som ses hos patienter med fragilt X -syndrom (Martin-Bells syndrom ). Innan utvecklingen av molekylärgenetiska metoder verifierades diagnosen hos patienter med Martin-Bells syndrom genom närvaron av ett bräckligt ställe i Xq27.3-lokuset [3] . Det ärvda sköra stället FRAXA är beläget i den 5'-icke-translaterade regionen av FMR1-genen och innehåller en upprepning av CHG-tripletter. Den onormala längden av denna upprepning hos patienter orsakar hypermetylering av FMR1- genpromotorn och, som ett resultat, en kränkning av genuttrycket [ 4] .
Konstitutiva ömtåliga ställen är brott och luckor i kromosomfärgning som uppträder på vissa kromosomala ställen i celler hos alla individer under måttlig replikationsstress, såsom låga koncentrationer av hämmare av DNA-replikation [5] . Detta är en mycket bredare klass av fragmentplatser jämfört med ärvda platser.
Konstitutiva ömtåliga platser är av särskilt intresse eftersom de är "hot spots" för kromosomala omarrangemang i olika cancerformer. Det mest slående exemplet är det ömtåliga FRA3B-stället beläget i det kromosomala segmentet 3p14.2. Detta ömtåliga ställe finns i tumörsuppressorgenen FHIT , som ofta förloras i tumörer på olika platser, inklusive tjocktarms-, huvud-hals-, lung- och bröstcancer [2] .
Naturen av fenomenet med bräcklighet av kromosomer är inte helt förstått. Det är känt att konstitutiva ömtåliga platser vanligtvis associeras med sent replikerande kromatin [6] . De finns ofta inom mycket långa gener (cirka 1 miljon baspar eller mer), såsom FHIT och WWOX [7] . Många vanliga platser för bräcklighet är vävnadsspecifika. Nyligen genomförda studier har kopplat kromosombräcklighet till en brist på replikationsursprung i dessa regioner. Det antas att otillräckligheten av initieringsställen i slutet av S-fasen av cellcykeln kan leda till lokal ofullständighet av replikationsprocessen under replikativ stress och bildandet av dubbelsträngade DNA-avbrott i vissa fall [8] .