DNMT3A

DNA (cytosin-5)-metyltransferas 3A är ett enzym som katalyserar överföringen av metylgrupper till CpG-metyleringsställen i DNA ( DNA-metylering ). Enzymet kodas hos människor av DNMT3A -genen [1] [2] .

Detta protein, tillsammans med DNMT1 och DNMT3B , är en medlem av familjen av DNA-metyltransferaser [1] [2] .

Funktion

CpG-metylering är en epigenetisk modifiering som är viktig för embryonal utveckling, imprinting och X-kromosominaktivering . Studier på möss har visat att DNA- metylering är avgörande för utvecklingen av däggdjur. Denna gen kodar för ett DNA-metyltransferas som tros utföra de novo-metylering snarare än att bibehålla befintliga metyleringsställen. Proteinet är lokaliserat i cytoplasman och kärnan och dess uttryck regleras när organismen utvecklas. Det finns alternativa splitsningsvarianter som kodar för olika isoformer [3] .

Klinisk relevans

Studien av denna gen i möss visade att en minskning av dess uttryck i åldrande djur orsakar en minskning av kognitiva långtidsminnet [4] .

Genen är också mycket muterad i cancer, eftersom den är en av de 127 vanligast muterade generna som identifierats i Cancer Genome Atlas- projektet , en studie som utförde fullständig genomsekvensering för 3281 olika cancerformer [5] . I denna studie sågs DNMT3a-mutationer oftast vid akut myeloid leukemi , där de förekom i mer än 25 % av fallen. Dessa mutationer förekommer oftast vid R882-positionen i proteinet och kan leda till förlust av proteinfunktion [6] . Mutationer i DNMT3A-genen, oavsett andra faktorer, är associerade med en dålig överlevnadsprognos vid akut myeloid leukemi [7] .

Interaktioner

Dnmt3a har visat sig interagera med:

• DNMT1 [8] ,
• DNMT3b [9] [8] [10] ,
• HDAC1 [11] ,
• myc [12] ,
• PIAS1 [9] ,
• PIAS2 [9] ,
• SUV39H1 [13] ,
• UBE2I [9] och
• ZNF238 [11] .

Anteckningar

1. ↑ 1 2 Okano M. , Xie S. , Li E. Kloning och karakterisering av en familj av nya däggdjurs-DNA (cytosin-5) metyltransferaser.  (engelska)  // Naturgenetik. - 1998. - Vol. 19, nr. 3 . - S. 219-220. - doi : 10.1038/890 . — PMID 9662389 .
2. ↑ 1 2 Xie S. , Wang Z. , Okano M. , Nogami M. , Li Y. , He WW , Okumura K. , Li E. Kloning, uttryck och kromosomplaceringar av den mänskliga DNMT3-genfamiljen.  (engelska)  // Gene. - 1999. - Vol. 236, nr. 1 . - S. 87-95. — PMID 10433969 .
3. ↑ Entrez-gen: DNMT3A-DNA (cytosin-5-)-metyltransferas 3 alfa . (obestämd)
4. ↑ Oliveira AM , Hemstedt TJ , Bading H. Räddning av åldrande-associerad nedgång i Dnmt3a2-uttryck återställer kognitiva förmågor.  (engelska)  // Naturens neurovetenskap. - 2012. - Vol. 15, nr. 8 . - P. 1111-1113. - doi : 10.1038/nn.3151 . — PMID 22751036 .
5. ↑ Kandoth C. , McLellan MD , Vandin F. , Ye K. , Niu B. , Lu C. , Xie M. , Zhang Q. , McMichael JF , Wyczalkowski MA , Leiserson MD , Miller CA , Welch JS , Walter MJ , Wendl MC , Ley TJ , Wilson RK , Raphael BJ , Ding L. Mutationslandskap och betydelse för 12 stora cancertyper.  (engelska)  // Nature. - 2013. - Vol. 502, nr. 7471 . - s. 333-339. - doi : 10.1038/nature12634 . — PMID 24132290 .
6. ↑ Shih AH , Abdel-Wahab O. , Patel JP , Levine RL Rollen av mutationer i epigenetiska regulatorer i myeloida maligniteter.  (engelska)  // Naturrecensioner. cancer. - 2012. - Vol. 12, nr. 9 . - s. 599-612. doi : 10.1038 / nrc3343 . — PMID 22898539 .
7. ↑ Ley TJ , Ding L. , Walter MJ , McLellan MD , Lamprecht T. , Larson DE , Kandoth C. , Payton JE , Baty J. , Welch J. , Harris CC , Lichti CF , Townsend RR , Fulton RS , Dooling DJ , Koboldt DC , Schmidt H. , Zhang Q. , Osborne JR , Lin L. , O'Laughlin M. , McMichael JF , Delehaunty KD , McGrath SD , ​​Fulton LA , Magrini VJ , Vickery TL , Hundal J. , Cook LL , Conyers JJ , Swift GW , Reed JP , Alldredge PA , Wylie T. , Walker J. , Kalicki J. , Watson MA , Heath S. , Shannon WD , Varghese N. , Nagarajan R. , Westervelt P. , Tomasson MH . , Link DC , Graubert TA , DiPersio JF , Mardis ER , Wilson RK DNMT3A-mutationer i akut myeloid leukemi.  (engelska)  // The New England journal of medicine. - 2010. - Vol. 363, nr. 25 . - P. 2424-2433. - doi : 10.1056/NEJMoa1005143 . — PMID 21067377 .
8. ↑ 1 2 Kim GD , Ni J. , Kelesoglu N. , Roberts RJ , Pradhan S. Samarbete och kommunikation mellan mänskligt underhåll och de novo DNA (cytosin-5) metyltransferaser.  (engelska)  // The EMBO journal. - 2002. - Vol. 21, nr. 15 . - P. 4183-4195. — PMID 12145218 .
9. ↑ 1 2 3 4 Ling Y. , Sankpal UT , Robertson AK , McNally JG , Karpova T. , Robertson KD Modifiering av de novo DNA-metyltransferas 3a (Dnmt3a) av SUMO-1 modulerar dess interaktion med histon-deacetylaser och dess kapacitet (HDACs) för att förtränga transkription.  (engelska)  // Nukleinsyraforskning. - 2004. - Vol. 32, nr. 2 . - s. 598-610. doi : 10.1093 / nar/gkh195 . — PMID 14752048 .
10. ↑ Lehnertz B. , Ueda Y. , Derijck AA , Braunschweig U. , Perez-Burgos L. , Kubicek S. , Chen T. , Li E. , Jenuwein T. , Peters AH Suv39h-medierad histon H3 lysin 9 metylering direkt metylering till stora satellitrepetitioner vid pericentriskt heterokromatin.  (engelska)  // Aktuell biologi: CB. - 2003. - Vol. 13, nr. 14 . - P. 1192-1200. — PMID 12867029 .
11. ↑ 1 2 Fuks F. , Burgers WA , Godin N. , Kasai M. , Kouzarides T. Dnmt3a binder deacetylaser och rekryteras av en sekvensspecifik repressor för att tysta transkription.  (engelska)  // The EMBO journal. - 2001. - Vol. 20, nej. 10 . - P. 2536-2544. - doi : 10.1093/emboj/20.10.2536 . — PMID 11350943 .
12. ↑ Brenner C. , Deplus R. , Didelot C. , Loriot A. , Viré E. , De Smet C. , Gutierrez A. , Danovi D. , Bernard D. , Boon T. , Pelicci PG , Amati B. , Kouzarides T. , de Launoit Y. , Di Croce L. , Fuks F. Myc undertrycker transkription genom rekrytering av DNA-metyltransferas-corepressor.  (engelska)  // The EMBO journal. - 2005. - Vol. 24, nr. 2 . - s. 336-346. - doi : 10.1038/sj.emboj.7600509 . — PMID 15616584 .
13. ↑ Fuks F. , Hurd PJ , Deplus R. , Kouzarides T. DNA-metyltransferaserna associerar med HP1 och SUV39H1 histonmetyltransferas.  (engelska)  // Nukleinsyraforskning. - 2003. - Vol. 31, nr. 9 . - P. 2305-2312. — PMID 12711675 .