Nibrin

Nibrin
Identifierare
SymbolN.B.N  .; AT-V1; AT-V2; ATV NBS; NBS1; P95
Externa ID:nOMIM:  602667 MGI :  1351625 HomoloGene :  1858 GeneCards : NBN Gene
RNA-uttrycksprofil
Mer information
ortologer
SeMänskligMus
Entrez468327354
EnsembleENSG00000104320ENSMUSG00000028224
UniProtO60934Q9R207
RefSeq (mRNA)NM_001024688NM_013752
RefSeq (protein)NP_002476NP_038780
Locus (UCSC)Chr 8:
90,95 – 91,02 Mb		Chr 4:
15,96 – 15,99 Mb
Sök i PubMed[ett][2]

Nibrin , även känt som NBN eller Nbs1 , är ett   protein som kodas hos människor av NBN -genen [1] [2] [3] .

Funktion

Nibrin är ett protein som är associerat med reparation av dubbelsträngbrott (DSB), som orsakar allvarlig skada på genomet. Detta protein på 754 aminosyror har identifierats som en medlem av NBS1/hMre11/Rad50 (N/M/R, bättre känd som MRN ) , ett dubbelbrottsreparationskomplex för DNA [4] . Detta komplex känner igen DNA-skada och translokerar snabbt till DSB-ställen och bildar nukleära centra. Det spelar också en viktig roll i regleringen av komplex proteinaktivitet (MRN), vilket inkluderar den slutliga bearbetningen av både fysiologiska och mutagena DNA-dubbelsträngsbrott (DSB) [5] .

Cellulärt svar på DSB

Cellulär respons förmedlas av skadesensorer, skadereparationseffektorer och signalering. Den centrala rollen är att avleda ATM genom att aktivera DSB-signaleringskaskaden, fosforylering av nedströmssubstrat som histonerna H2AX och NBS1. NBS1 translokeras till DSB-platser genom interaktion av FNA /BRCT-domäner med fosforylerad histon H2AX. Efter att ha interagerat med den C-terminala nibrinbindande domänen, flyttar h Mre11 , hMre11 och h Rad50 från cytoplasman till kärnan, sedan till DSB-ställen. Så småningom flyttar de till N/M/R där de fokuserar på skadeplatsen [6] .

Dubbla trådbrott (DSB)

DSB förekommer under V(D)J-rekombination under tidig B- och T-cellsutveckling. Detta är den punkt vid vilken celler i immunsystemet utvecklas och DSB uppstår under utvecklingen av lymfoida celler. DSB förekommer också under immunglobulinklassbyte i mogna B-celler 5] . Vanligare är dock att DSB orsakas av mutagena ämnen som radiomimetiska kemikalier och joniserande strålning (IR).

DSB-mutationer

Som redan nämnts leder DSB till allvarliga DNA- skador . Mutationer som orsakar DSB reparationsdefekter tenderar att ackumulera oreparerade DSB. En sådan mutation är associerad med Nijmegen Damage Syndrome (NBS), en strålningsöverkänslighetssjukdom [7] . Det är ett sällsynt ärftligt autosomalt recessivt tillstånd av kromosomal instabilitet . Det är associerat med mutationer i exon 6-10 i NBS1 -genen , vilket leder till proteintrunkering [5] . Karakteristika för NBS inkluderar mikrocefali, kraniala egenskaper, tillväxthämning försämrad pubertet, immunbrist /återkommande infektioner och cancerpredisposition . Denna predisposition för cancer kan vara relaterad till DSB som inträffar under utvecklingen av lymfoida celler.

Fertilitet

Två vuxna syskon , båda heterozygota för två specifika NBS1 nonsensmutationer , uppvisar cellulär känslighet för strålning , kromosomal instabilitet och fosterskador , men inte de utvecklingsdefekter som vanligtvis förekommer hos andra NBS-patienter [8] . Dessa individer verkar främst visa defekter i homolog rekombination , en process som prydligt reparerar dubbelsträngbrott, både i somatiska celler och under meios .

Ortologer av NBS1 har studerats på möss [9] och växt Arabidopsis [10] . NBS1-muterade möss visar cellkänslighet för strålning och infertilitet hos honmöss på grund av misslyckande av oogenes [9] . Studier av NBS1-mutanter av Arabidopsis har visat att NBS1 spelar en roll vid rekombination i de tidiga stadierna av meios [10] .

NBS1-överuttryck i cancer

NBS1 spelar en viktig roll i mikrohomologiskt medierad ändfästning (MMEJ ) DNA dubbelbrottsreparation . Det är ett av de 6 enzymer som krävs för dessa felbenägna DNA-reparationsvägar [11] . NBS1 är överuttryckt i vissa prostatacancer [12] , huvud- och halscancer [13] och orala skivepitelcancer [14] .

Cancer beror mycket ofta på en brist i uttrycket av en eller flera DNA-reparationsgener , men överuttrycket av DNA-reparationsgenen i cancer är mindre än normalt. Till exempel orsakar minst 36 DNA-reparationsenzymer, när mutationsdefekter i könsceller, en ökad risk för cancer (ärftliga cancersyndrom ) [15] . På liknande sätt har minst 12 DNA-reparationsgener visat sig vara epigenetiskt undertryckta i en eller flera cancerformer [15] . I allmänhet leder underuttryck av DNA-reparationsenzymet till en ökning av oreparerad DNA-skada, vilket, genom replikationsfel , leder till mutationer och cancer. NBS1 förmedlar emellertid MMEJ-reparation mycket oprecist, så att i detta fall verkar överuttryck snarare än normalt uttryck leda till cancer.

Interaktioner

Nibrin har visat sig interagera med:

Anteckningar

  1. ↑ Entrez-gen: Nibrin . Arkiverad från originalet den 6 mars 2010.
  2. ↑ Varon R., Vissinga C., Platzer M., Cerosaletti KM, Chrzanowska KH, Saar K., Beckmann G., Seemanová E., Cooper PR, Nowak NJ, Stumm M., Weemaes CM, Gatti RA, Wilson RK, Digweed M., Rosenthal A., Sperling K., Concannon P., Reis A. Nibrin, ett nytt dubbelsträngat DNA-brottsreparationsprotein, är muterat i Nijmegens brottsyndrom  (engelska)  // Cell . - Cell Press , 1998. - May ( vol. 93 , nr 3 ). - s. 467-476 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)81174-5 . — PMID 9590180 .
  3. ↑ Carney JP, Maser RS, Olivares H., Davis EM, Le Beau M., Yates JR, Hays L., Morgan WF, Petrini JH The hMre11/hRad50 proteinkomplex och Nijmegens brottsyndrom: koppling av dubbelsträngsbrottsreparation till det cellulära DNA-skadesvaret  // Cell  :  journal. - Cell Press , 1998. - May ( vol. 93 , nr 3 ). - s. 477-486 . - doi : 10.1016/S0092-8674(00)81175-7 . — PMID 9590181 .
  4. ↑ Atlas av genetik och cytogenetik i onkologi och hematologi - NBS1 . Hämtad 12 februari 2008. Arkiverad från originalet 5 februari 2008.
  5. ↑ 1 2 3 eMedicine - Nijmegen Breakage Syndrome . Hämtad 12 februari 2008. Arkiverad från originalet 8 januari 2008.
  6. ↑ Molecular Biology Arkiverad 1 november 2006.
  7. ↑ Kobayashi J. Molekylär mekanism för rekrytering av NBS1/hMRE11/hRAD50-komplex till DNA-dubbelsträngsbrott: NBS1 binder till gamma-H2AX genom FHA/BRCT-domän  // J. Radiat  . Res. : journal. - 2004. - Vol. 45 , nr. 4 . - s. 473-478 . doi : 10.1269 /jrr.45.473 . — PMID 15635255 .
  8. ↑ Warcoin M., Lespinasse J., Despouy G., Dubois d'Enghien C., Laugé A., Portnoï MF, Christin-Maitre S., Stoppa-Lyonnet D., Stern MH Fertilitetsdefekter som avslöjar germline bialleliska nonsens-NBN-mutationer  ( engelska)  // Hum. Mutat. : journal. - 2009. - Vol. 30 , nej. 3 . - S. 424-430 . - doi : 10.1002/humu.20904 . — PMID 19105185 .
  9. ↑ 1 2 Kang J., Bronson RT, Xu Y. Riktad störning av NBS1 avslöjar dess roller i musutveckling och DNA-reparation  // EMBO  J. : journal. - 2002. - Vol. 21 , nr. 6 . - P. 1447-1455 . - doi : 10.1093/emboj/21.6.1447 . — PMID 11889050 .
  10. ↑ 1 2 Waterworth WM, Altun C., Armstrong SJ, Roberts N., Dean PJ, Young K., Weil CF, Bray CM, West CE NBS1 är involverad i DNA-reparation och spelar en synergistisk roll med ATM vid mediering av meiotisk homolog rekombination i växter  (engelska)  // Plant J. : journal. - 2007. - Vol. 52 , nr. 1 . - S. 41-52 . - doi : 10.1111/j.1365-313X.2007.03220.x . — PMID 17672843 .
  11. ↑ Sharma S., Javadekar SM, Pandey M., Srivastava M., Kumari R., Raghavan SC Homologi och enzymatiska krav för mikrohomologiberoende alternativ ändsammanfogning  //  Cell Death Dis : journal. - 2015. - Vol. 6 . —P.e1697 . _ - doi : 10.1038/cddis.2015.58 . — PMID 25789972 .
  12. ↑ Berlin A., Lalonde E., Sykes J., Zafarana G., Chu KC, Ramnarine VR, Ishkanian A., Sendorek DH, Pasic I., Lam WL, Jurisica I., van der Kwast T., Milosevic M. , Boutros PC, Bristow RG NBN-vinst är förutsägande för negativa resultat efter bildstyrd strålbehandling för lokaliserad  prostatacancer //  Oncotarget : journal. - 2014. - Vol. 5 , nej. 22 . - P. 11081-11090 . — PMID 25415046 .
  13. ↑ Yang MH, Chiang WC, Chou TY, Chang SY, Chen PM, Teng SC, Wu KJ Ökat NBS1-uttryck är en markör för aggressiv huvud- och halscancer och överuttryck av NBS1 bidrar till transformation  (engelska)  // Clin. Cancer Res. : journal. - 2006. - Vol. 12 , nr. 2 . - P. 507-515 . - doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-1231 . — PMID 16428493 .
  14. ↑ Hsu DS, Chang SY, Liu CJ, Tzeng CH, Wu KJ, Kao JY, Yang MH Identifiering av ökat NBS1-uttryck som en prognostisk markör för skivepitelcancer i munhålan  // Cancer Sci  . : journal. - 2010. - Vol. 101 , nr. 4 . - P. 1029-1037 . - doi : 10.1111/j.1349-7006.2009.01471.x . — PMID 20175780 .
  15. ↑ 1 2 Bernstein C, Prasad AR, Nfonsam V, Bernstein H. (2013). DNA-skada, DNA-reparation och cancer, nya forskningsanvisningar inom DNA-reparation, Prof. Clark Chen (Ed.), ISBN 978-953-51-1114-6 , InTech, http://www.intechopen.com/books/new-research-directions-in-dna-repair/dna-damage-dna- reparation-och-cancer Arkiverad 29 januari 2021 på Wayback Machine
  16. ↑ 1 2 3 4 Wang Y., Cortez D., Yazdi P., Neff N., Elledge SJ, Qin J. BASC, ett superkomplex av BRCA1-associerade proteiner involverade i igenkännandet och reparationen av avvikande DNA-strukturer  . )  / / Genes Dev.  : journal. - 2000. - April ( vol. 14 , nr 8 ). - P. 927-939 . — PMID 10783165 .
  17. ↑ Kim ST, Lim DS, Canman CE, Kastan MB Substratspecificiteter och identifiering av förmodade substrat för ATM-kinasfamiljemedlemmar  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 1999. - December ( vol. 274 , nr 53 ). - P. 37538-37543 . doi : 10.1074 / jbc.274.53.37538 . — PMID 10608806 .
  18. ↑ Chiba N., Parvin JD Omfördelning av BRCA1 bland fyra olika proteinkomplex efter replikationsblockering  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 2001. - Oktober ( vol. 276 , nr 42 ). - P. 38549-38554 . - doi : 10.1074/jbc.M105227200 . — PMID 11504724 .
  19. ↑ Zhong Q., Chen CF, Li S., Chen Y., Wang CC, Xiao J., Chen PL, Sharp ZD, Lee WH Association of BRCA1 med hRad50-hMre11-p95-komplexet och DNA-skadesvaret  )  // Vetenskap: tidskrift. - 1999. - Juli ( vol. 285 , nr 5428 ). - s. 747-750 . - doi : 10.1126/science.285.5428.747 . — PMID 10426999 .
  20. ↑ Kobayashi J., Tauchi H., Sakamoto S., Nakamura A., Morishima K., Matsuura S., Kobayashi T., Tamai K., Tanimoto K., Komatsu K. NBS1 lokaliseras till gamma-H2AX-härdar genom interaktion med FHA/BRCT-domänen   // Curr . Biol.  : journal. - 2002. - Oktober ( vol. 12 , nr 21 ). - P. 1846-1851 . - doi : 10.1016/s0960-9822(02)01259-9 . — PMID 12419185 .
  21. ↑ 1 2 Cerosaletti KM, Concannon P. Nibrin gaffel-associerad domän och bröstcancer C-terminal domän krävs båda för nukleär fokusbildning och fosforylering  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 2003. - Juni ( vol. 278 , nr 24 ). - P. 21944-21951 . - doi : 10.1074/jbc.M211689200 . — PMID 12679336 .
  22. ↑ 1 2 Trujillo KM, Yuan SS, Lee EY, Sung P. Nukleasaktiviteter i ett komplex av mänskliga rekombinations- och DNA-reparationsfaktorer Rad50, Mre11 och p95  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 1998. - August ( vol. 273 , nr 34 ). - P. 21447-21450 . doi : 10.1074/ jbc.273.34.21447 . — PMID 9705271 .
  23. ↑ Matsuzaki K., Shinohara A., Shinohara M. Forkhead-associerad domän av jäst Xrs2, en homolog av humant Nbs1, främjar icke-homolog ändsammanfogning genom interaktion med ett ligas IV-partnerprotein, Lif1  //  Genetics: journal. - 2008. - Maj ( vol. 179 , nr 1 ). - S. 213-225 . - doi : 10.1534/genetics.107.079236 . — PMID 18458108 .
  24. ↑ 1 2 Desai-Mehta A., Cerosaletti KM, Concannon P. Distinkta funktionella domäner av nibrin förmedlar Mre11-bindning, fokusbildning och nukleär lokalisering  (engelska)  // Mol. cell. Biol. : journal. - 2001. - Mars ( vol. 21 , nr 6 ). - P. 2184-2191 . - doi : 10.1128/MCB.21.6.2184-2191.2001 . — PMID 11238951 .
  25. ↑ Zhu XD, Küster B., Mann M., Petrini JH, de Lange T. Cellcykelreglerad association av RAD50/MRE11/NBS1 med TRF2 och humana telomerer   // Nat . Genet.  : journal. - 2000. - Juli ( vol. 25 , nr 3 ). - s. 347-352 . - doi : 10.1038/77139 . — PMID 10888888 .

Litteratur

Länkar