Alkoholdehydrogenas

Den aktuella versionen av sidan har ännu inte granskats av erfarna bidragsgivare och kan skilja sig väsentligt från versionen som granskades den 8 april 2017; kontroller kräver 11 redigeringar .
alkoholdehydrogenas
Identifierare
Kod KF 1.1.1.1
CAS-nummer 9031-72-5
Enzymdatabaser
IntEnz IntEnz-vy
BRENDA BRENDA inträde
ExPASy NiceZyme-vy
MetaCyc Metabolisk väg
KEGG KEGG inträde
PRIAM profil
PDB- strukturer RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum
Genontologi AmiGO  • EGO
Sök
PMC artiklar
PubMed artiklar
NCBI NCBI-proteiner
CAS 9031-72-5
 Mediafiler på Wikimedia Commons

Alkoholdehydrogenas (alkohol: NAD⁺-oxidoreduktas, EC 1.1.1.1 ) är ett enzym av dehydrogenasklassen som katalyserar oxidationen av alkoholer och acetaler till aldehyder och ketoner i närvaro av nikotinamidadenindinukleotid (NAD). Alkoholdehydrogenaser (alkohol: NAD+-oxidoreduktaser) är dimerer som består av subenheter med en molekylvikt av cirka 40 000 och som innehåller zinkjonen Zn2 + .

Funktioner

Katalyserar reaktionen: etanol + NAD + ⇌ acetaldehyd + NADH + H + .

Det är specifikt för leverceller . Dess utseende i blodserumet indikerar skador på levercellerna . En kraftig ökning av innehållet av enzymet observeras vid akut hepatit (samtidigt återgår dess indikatorer till det normala tidigare än transaminaser ). Med obstruktiv gulsot , levercirros , hjärtinfarkt , Erbs muskeldystrofi , sker vanligtvis ingen ökning av enzymets aktivitet i blodet.

Verkningsmekanismer

Den optimala verkan av enzymet är vid pH 8,0. Cyanider , jodacetat hämmar enzymets verkan .

Distribution

I stora mängder finns enzymet endast i levern, men en liten mängd innehåller även njurarna . Spår av enzymet finns också i mänskliga hjärt- och skelettmuskler . Det saknas i blodserumet hos en frisk person.

Aktiviteten av alkoholdehydrogenas i människokroppen beror på ålder, kön, etnicitet, genetisk predisposition. Till exempel kan unga kvinnor inte bearbeta alkohol i samma takt som unga män eftersom de inte uttrycker alkoholdehydrogenas lika högt, även om det omvända är sant i medelåldern. [1] Med en ökning av frekvensen och regelbundenhet av alkoholkonsumtion minskar aktiviteten av alkoholdehydrogenas [2] .

Farmakogenetik för alkoholdehydrogenas

Alkoholdehydrogenas (ADH) är ett enzym som finns i olika former. Fem klasser av ADH har karakteriserats. Deras farmakogenetik har inte studerats i stor omfattning, men deras substrat är välkända: förutom etanol och andra alifatiska alkoholer inkluderar det 4-hydroxynonenal, aldehyder erhållna genom lipidperoxidation, steroider, hydroxylerade fettsyror, intermediärer av mediatorvägar under bildandet av retinsyra från vitamin A [3] .

Klass I (ADH1)

Har etanoloxiderande aktivitet. De tre typerna av gener ADH1A, ADH1B och ADH1C kodar för α-, β- och γ-subenheter som kan bilda homo- och heterodimerer, som är ansvariga för det mesta av leverns oxidativa aktivitet mot etanol [4] . Vissa studier har visat en lägre risk för att bli alkoholist för asiater med närvaron av ADH1B2- allelen (frekvens 60-80 % i asiatiska populationer och ca 4 % i icke-alkoholister i europeiska populationer) [5] . Vissa studier indikerar också fördelningen av ADH1C1-allelen bland den alkoholfria befolkningen [6] .

Klass III (ADH3)

Mycket konservativ, aktiv mot glutationkonjugerad formaldehyd, såväl som glutation-NO och fria hydroxylerade fettsyror och leukotriener. Klass III-enzymer är involverade i formaldehyd-elimineringsvägen och är av gammalt prokaryotiskt ursprung, men trots detta varierar formerna av ADH3-enzymet lite [3] .

Klass IV (ADH4)

De har retinoldehydrogenasaktivitet, är involverade i bildandet av retinsyra och följaktligen i regleringen av differentiering av ryggradsdjursceller [7] .

Effekter av olika ADH på etanolmetabolism

Utifrån de olika varianternas kinetiska egenskaper och de uppskattade nivåerna av ADH-enzymet i levern, beräknade forskarna olika ADH-enzymers bidrag till leverns förmåga att oxidera etanol. För en person (vars medelvikt är 70 kg) som har en etanolkoncentration i blodet på cirka 100 mg/100 ml, om han är homozygot för ADH1B1 och ADH1C1, oxiderar klass I-enzymer 70 % av etanolen. För en person som är homozygot för ADH1B1 och ADH1C2 är den oxidativa kapaciteten 80 %. Närvaron av ADH1C2-allelen skulle vara associerad med en något reducerad oxidativ kapacitet, medan närvaron av adh1b2- och adh1b3-allelerna skulle vara associerad med en väsentligt högre oxidativ kapacitet (dvs snabbare oxidation av etanol till acetaldehyd). Dessa beräkningar är ungefärliga, eftersom de inte tar hänsyn till leverns storlek och skillnader i genuttryck [8] .

Generna ADH1B och ALDH2 (en gen som kodar för en av medlemmarna i aldehyddehydrogenasfamiljen) är starkast förknippade med risken att utveckla alkoholism. De kan minska risken för alkoholism genom att öka lokala nivåer av acetaldehyd, antingen genom att snabbt oxidera etanol eller genom att långsamt oxidera acetaldehyd. En exakt balans mellan oxidationshastigheterna för etanol och acetaldehyd kan vara avgörande för att bestämma koncentrationen av acetaldehyd i celler, så att små skillnader i den relativa aktiviteten av ADG och ALDH kan orsaka betydande skillnader i koncentrationen av acetaldehyd) [9] .

På grund av denna känsliga balans kan effekten av ADG- och ALDH-genvariationer på risken att utveckla alkoholism endast påvisas oberoende, det vill säga forskare kan fastställa skillnader i risk mellan individer som bär olika alleler av en gen men identiska alleler av andra gener [ 4] .

Alkoholdehydrogenas och vitamin A

Alkoholdehydrogenasfamiljen (ADH) av enzymer kan vara involverad i metabolismen av retinol (vitamin A) såväl som i metabolismen av etanol. Vissa medlemmar av ADH-familjen föredrar retinol som substrat framför etanol, och deras förmåga att oxidera retinol hämmas konkurrenskraftigt av höga koncentrationer av etanol. Dessutom finns det en familj av aldehyddehydrogenaser (ALDH) som innehåller flera medlemmar som föredrar retinal som substrat istället för acetaldehyd [10] .

Konformationsförändringar och katalys av alkoholdehydrogenas

Som framgår av röntgenkristallografi, i hästlever, genomgår alkoholdehydrogenas en global konformationsförändring vid bindning av NAD+ eller NADH, inklusive rotation av den katalytiska domänen i förhållande till den koenzymbindande domänen och omarrangemang av det aktiva stället för att producera ett katalytiskt aktivt enzym . Förändringen i konformation kräver ett komplett koenzym och beror på olika kemiska eller mutationssubstitutioner som kan öka den katalytiska aktiviteten genom att förändra isomeriseringskinetiken och dissociationshastigheten för koenzymer [11] .

Efter att enzymet har bundit NAD + , ersätter substratet den hydroxid som är bunden till den katalytiska zinken. Detta utbyte kan innefatta en dubbelsubstitutionsreaktion, där karboxylgruppen i glutaminsyraresten först ersätter hydroxiden och sedan substratet ersätter glutamatresten. I det resulterande enzym-NAD+-alkoholatkomplexet överförs väteatomen till koenzymet [11] .

Se även

Anteckningar

  1. ↑ Parlesak A., Billinger MH, Bode C., Bode JC Gastrisk alkoholdehydrogenasaktivitet hos människa: påverkan av kön, ålder, alkoholkonsumtion och rökning i en kaukasisk befolkning  (engelska)  // Alkohol och alkoholism : journal. - 2002. - Vol. 37 , nr. 4 . - s. 388-393 . - doi : 10.1093/alcalc/37.4.388 . — PMID 12107043 .
  2. ↑ Farmaceutisk vård: kliniska och farmaceutiska aspekter av användningen av alkohol i medicin
  3. ↑ 1 2 Jörnvall, H., Höög, JO, Persson, B. & Parés, X. Pharmacogenetics of the alcohol dehydrogenase system. Pharmacology 61, 184-191 (2000).
  4. ↑ 1 2 Edenberg, HJ Alkoholmetabolismens genetik: rollen av alkoholdehydrogenas- och aldehyddehydrogenasvarianter. Alkohol Res. Health 30, 5-13 (2007).
  5. ↑ Whitfield, JB et al. ADH-genotyper och alkoholanvändning och -beroende hos européer. alkohol. Clin. Exp. Res. 22, 1463-1469 (1998).
  6. ↑ Borras, E. et al. Genetisk polymorfism av alkoholdehydrogenas hos européer: ADH2*2-allelen minskar risken för alkoholism och är associerad med ADH3*1. Hepatology 31, 984-989 (2000).
  7. ↑ Involvering av alkoholdehydrogenas, kortkedjigt dehydrogenas/reduktas, aldehyddehydrogenas och cytokrom P450 i kontrollen av retinoidsignalering genom aktivering av retinsyrasyntes - biokemi (ACS-publikationer). doi : 10.1021/bi961176%2B (tillgänglig: 15 maj 2016)
  8. ↑ O'Connor, S., Morzorati, S., Christian, J. & Li, T.-K. Clamping Breath Alkoholkoncentration minskar experimentell variation: Tillämpning på studien av akut tolerans mot alkohol och alkoholelimineringshastighet. alkohol. Clin. Exp. Res. 22, 202-210 (1998).
  9. ↑ Kitson, KE Reglering av alkohol- och aldehyddehydrogenasaktivitet: En metabolisk balansering med viktiga sociala konsekvenser. alkohol. Clin. Exp. Res. 23, 955-957 (1999).
  10. ↑ Zile, MH Symposium: Funktionell metabolism av vitamin A i embryonal utveckling Vitamin A och embryonal utveckling: En översikt 1, 2. 455-458 (1998).
  11. ↑ 12 Plapp , BV NIH Offentlig tillgång. 493, 3-12 (2011)

Länkar

  Gå till Wikidata-objektet  Ordböcker och uppslagsverk