Doxorubicin

Doxorubicin ( lat.  Doxorubicin , engelska  Doxorubicin , CAS-kod 23214-92-8, bruttoformel C 27 H 29 NO 11 ) är en av antracyklinantibiotika , ett cytostatiskt läkemedel som är känt sedan slutet av 1960-talet.

Produceras semisyntetiskt, utgående från daunorubicin , och produceras även av mikroorganismen Streptomyces coeruleorubidus eller Streptomyces peucetius . Det har antitumöraktivitet och används i kemoterapi av maligna tumörer .

Överskrider daunorubicin i verkningsspektrumet. Doxorubicinmolekylen består av den tetracykliska antrakinoidaglykonen doxorubicinon kopplad till aminosockret daunosamin genom en glykosidbindning . Synonymer: adriamycin, adriblastin, 14-hydroxydaunorubicin. Löslig i vattenlösningar av syror , aceton , butanol , kloroform . Kommersiellt tillgänglig som doxorubicinhydroklorid .

Doxorubicinhydroklorid är ett kristallint eller amorft pulver [3] med orangeröd eller röd färg, CAS-kod 25316-40-9, molekylformel C 27 H 29 NO 11 HCl , molekylvikt 580,0. Löslig i vatten, svårlöslig i metanol, praktiskt taget olöslig i aceton. Vattenlösningens pH är 4,0–5,5 (vid en koncentration av 5 mg/ml) [4] [5] . Det finns rapporter om hygroskopicitet för doxorubicinhydroklorid, men välrenat material är inte hygroskopiskt.

Farmakologisk verkan

Antitumörantibiotikum av antracyklinserien. Det har antimitotiska och antiproliferativa effekter.

Verkningsmekanismen är att interagera med DNA , bildandet av fria radikaler och en direkt effekt på cellmembranen med undertryckande av nukleinsyrasyntes. Celler är känsliga för läkemedlet i S- och G2-fas.

Absorptionen är hög, fördelningen relativt jämn. Den passerar inte genom BBB . Distributionsvolymen är 20-30 l/kg (vid jämviktskoncentration (Css) ). Kommunikation med plasmaproteiner 74-76 % .

Metaboliseras i levern (inom 1 timme) för att bilda den aktiva metaboliten doxorubicinol . Enzymatisk reduktion av doxorubicin av oxidaser , reduktaser och dehydrogenaser leder till bildandet av fria radikaler, vilket kan bidra till manifestationen av kardiotoxicitet. Efter intravenös administrering försvinner det snabbt från blodet och koncentreras i levern, njurarna, myokardiet, mjälten och lungorna.

Halveringstiden ( T½ ) för doxorubicin och doxorubicinol är 20-48 h. Utsöndring : 40% oförändrad i gallan under 5 dagar, 5-12% (inklusive metaboliter) i urinen under 5 dagar. [ett]

Indikationer

Lymfoblastisk leukemi, mjukdelssarkom, osteogent sarkom, Ewings sarkom, bröstcancer, sköldkörtelcancer, Wilms-tumör, neuroblastom, cancer i urinblåsan, magcancer, äggstockscancer, lymfogranulomatosis, non-Hodgkins lymfom, trofoblastiska tumörer, tumörkomor, trofoblastiska tumörer.

Biverkning

Från det hemopoetiska systemet: trombocytopeni, leukopeni, anemi. Från sidan av det kardiovaskulära systemet: kardiomyopati, hjärtsvikt, arytmier. Från matsmältningssystemet: stomatit, esofagit, buksmärta; illamående, kräkningar, diarré. Från reproduktionssystemet: azoospermi , amenorré. Allergiska reaktioner: urtikaria, feber, anafylaktoida reaktioner. Övriga: alopeci, hyperurikemi, nefropati. Lokala reaktioner: när det injiceras i vener med liten diameter eller när det återinförs i samma ven - skleros i kärlet; med extravasation - vävnadsnekros.

Kontraindikationer

Svår leukopeni, anemi, trombocytopeni; allvarliga sjukdomar i det kardiovaskulära systemet; akut hepatit; graviditet. Doxorubicin ska inte användas till patienter som har fått en full kumulativ dos av daunorubicin, idarubicin och/eller andra antracykliner och antracener.

Graviditet och amning

Doxorubicin är kontraindicerat för användning under graviditet under första trimestern, i andra och tredje - dess användning är möjlig. Om det behövs, bör användning under amning sluta amma. Kvinnor i fertil ålder bör använda tillförlitliga preventivmedel medan de använder doxorubicin. I experimentella studier har de teratogena och embryotoxiska effekterna av doxorubicin fastställts.

Särskilda instruktioner

Var försiktig utse patienter med hjärtsjukdom (inklusive historia), vattkoppor (inklusive nyligen eller efter kontakt med patienter), herpes zoster, andra akuta infektionssjukdomar, gikt eller nefrolitiasis (inklusive historia), och även till patienter som har genomgått mediastinal strålbehandling eller som samtidigt får cyklofosfamid. Under behandlingsperioden är regelbunden övervakning av bilden av perifert blod, laboratorieparametrar för leverfunktion, EKG och ultraljud av hjärtat nödvändig (med bestämning av ejektionsfraktionen i vänster ventrikel). När antalet leukocyter är mindre än 3300-3500 / μl och blodplättar är mindre än 100 000 / μl, minskas dosen av doxorubicin med 50 %. Fall av utveckling av svåra, livshotande arytmier omedelbart eller inom några timmar efter administrering av doxorubicin beskrivs. Det rekommenderas inte att vaccinera patienter och deras familjer. Doxorubicin kan göra att urinen blir röd i 1-2 dagar efter administrering. Experimentella studier har fastställt de karcinogena och mutagena effekterna av doxorubicin. Doxorubicin i form av ett pulver för injektion ingår i listan över vitala och nödvändiga läkemedel.

Läkemedelsinteraktioner

Läkemedel som hämmar hematopoiesis förvärrar trombocytopeni och leukopeni, som orsakas av doxorubicins verkan. Vid samtidig användning med hepatotoxiska läkemedel (inklusive metotrexat) förstärks den hepatotoxiska effekten. Doxorubicin kan orsaka en ökning av koncentrationen av urinsyra i blodet, vilket minskar effektiviteten av läkemedel mot gikt (inklusive allopurinol, kolchicin). Vid samtidig användning med klindamycin ökar risken för att utveckla allergiska reaktioner. Doxorubicin kan förstärka den hepatotoxiska effekten av merkaptopurin. Streptozocin och metotrexat orsakar en ökning av doxorubicins toxicitet på grund av en minskning av leverclearance. När paklitaxel används samtidigt eller efter doxorubicin är ökad kardiotoxicitet möjlig. Propranolol och doxorubicin hämmar aktiviteten av coenzym Q10 i hjärtat, därför är det möjligt att öka kardiotoxiciteten av doxorubicin med samtidig användning. När trastuzumab används samtidigt eller efter doxorubicin är ökad kardiotoxicitet möjlig. Vid samtidig användning med ciklosporin observeras en ökning av koncentrationen av doxorubicin i plasma och en ökning av myelotoxisk verkan; med cyklofosfamid, mitomycin, daktinomycin - det är möjligt att öka den kardiotoxiska effekten av doxorubicin. Vid användning av doxorubicin (i/i 3 dagar) i kombination med cytarabin (som infusion i 7 dagar), har fall av nekrotiserande kolit och allvarliga infektionskomplikationer beskrivits. Mot bakgrund av användningen av doxorubicin hämmas bildningen av antikroppar och / eller biverkningar ökar med införandet av levande vacciner, vilket beror på immunsuppression. Denna effekt kan vara från 3 månader till 1 år.

Anteckningar

1. ↑ 1 2 3 4 Sök i läkemedelsdatabasen, sökalternativ: INN - Doxorubicin , flaggor "Sök i registret över registrerade läkemedel" , "Sök efter TKFS" , "Visa lekforms" (otillgänglig länk) . Cirkulation av läkemedel . Federal State Institution "Scientific Center for Expertise of Medicine Products" av Roszdravnadzor i Ryska federationen (27.03.2008). - En typisk klinisk och farmakologisk artikel är en stadga och är inte skyddad av upphovsrätt i enlighet med del fyra av den ryska federationens civillag nr 230-FZ av den 18 december 2006. Hämtad 31 maj 2008. Arkiverad från originalet 3 februari 2003. (obestämd) 
2. ↑ Doxorubicin . Register över läkemedel . ReLeS.ru (10.02.2004). Hämtad 31 maj 2008. Arkiverad från originalet 25 augusti 2011. (obestämd)
3. ↑ Doxorubicin hydrochloride = Doxorubicin Hydrochloride // US Pharmacopoeia 30th Edition: monografi.
4. ↑ Doxorubicin hydrochloride  = Doxorubicin hydrochloride // European Pharmacopoeia. Sjätte upplagan: monografi. - 2005. - S. 1389-1390 . Arkiverad från originalet den 16 maj 2011.
5. ↑ Arcamone, F. Doxorubicin = Doxorubicin. - London: Academic Press, 1981. - ISBN 0-12-059280-0 .