NS5A-proteinhämmare

NS5A-proteinhämmare tillhör klassen av direktverkande antivirala medel . De riktar sig mot NS5A- proteinet från hepatit C-viruset . Deras utveckling är kulmen på en djupare förståelse av virusets livscykel [1] [2] . Deras verkningsmekanism är dock komplex och inte helt förstådd.

Hämmare av NS5A-proteinet bör användas tillsammans med ytterligare antivirala läkemedel, eftersom de snabbt leder till utveckling av läkemedelsresistenta mutationer [3] .

Verkningsmekanism

Hepatit C-viruset är ett enkelsträngat RNA-virus. Dess replikation har undersökts i humana och schimpanshepatocyter . Ett komplext viralt protein översätts, som sedan klyvs av cellulära och virala proteaser till tre strukturella proteiner och sju icke-strukturella proteiner (p7, NS2 , NS3 , NS4A , NS4B , NS5A och NS5B ) [4 ] [5] .

Hämmare av NS5A-proteinet leder till en signifikant minskning av RNA från hepatit C-virus i blodet och anses vara ett kraftfullt antiviralt läkemedel. Deras verkningsmekanism är inte helt klarlagd [6] .

De flesta studier är överens om att dessa hämmare verkar i två viktiga steg i hepatit C-virusets livscykel: genomisk RNA-replikation och virionsammansättning. Andra studier tyder på värdcellförändringsfaktor som en möjlig tredje mekanism [7] .

Uppenbarligen förhindrar hämmare av NS5A-proteinet bildandet av nya replikationskomplex som ett resultat av en gradvis nedgång i viral RNA-syntes. Effekten på tidigare bildade komplex har ännu inte klarlagts [8] .

Bevis tyder på att hämmare av NS5A-proteinet ändrar placeringen av NS5A-proteinet i cellen. Detta kan leda till en kränkning av samlingen av virus. Vissa studier har visat att inhibering av viral sammansättning spelar en nyckelroll för att minska viral RNA-replikation [9] .

Studier har visat att hämmare av NS5A-proteinet blockerar bildandet av det membranösa nätverket som skyddar det virala genomet och har nyckelställen för viral replikation och montering [10] . Denna mekanism anses vara oberoende av RNA-replikation, men hämmare av NS5A-proteinet kan vara involverade i den, vilket blockerar bildningen av PI4KIIIα-NS5A-komplexet som är nödvändigt för syntesen av PI4P, vilket leder till en minskning av integriteten hos det membranösa nätverket, och följaktligen en minskning av replikationen av hepatit C-virus-RNA [11] .

Historik

Utvecklingen av antivirala läkemedel som kan störa de proteiner som är ansvariga för virusreplikation är nära kopplat till framsteg inom teknik för att skapa effektiva cellkulturer som behövs för experiment.

1999 skedde ett genombrott i studien [12] .

Den första NS5A-proteinhämmaren som fick FDA -godkännande 2015 var daclatasvir [13] . Andra läkemedel har godkänts, särskilt ledipasvir , som tillsammans med sofosbuvir är en del av Harvoni [14] [15] .

NS5A-proteinhämmare var i rampljuset när de dök upp som en del av den första behandlingen för hepatit C-virus 2014 [16] . Trots den senaste tidens uppkomst av många nya antivirala läkemedel är resistensutveckling fortfarande ett problem och därför används dessa hämmare alltid i kombination med andra läkemedel [17] [18] .

Struktur

Aktiviteten hos inhibitorer är känslig för förändringar i amingruppen . Dessa observationer visar att amingruppen i molekylen spelar en viktig roll i den hämmande aktiviteten [19] .

Strukturell ersättningseffekt av X-symmetrisk bensimidazol

X IC50 ( nM ) Aktivitet

>44 Inte

>44 Inte

elva Väldigt svag

1.7 Svag

0,50 Måttlig

3.7 Svag

0,11 Måttlig

0,20 Måttlig
Effekt av strukturell substitution av X-asymmetrisk imidazol - Benzimidazol

X IC50 ( nM ) Aktivitet

>44 Inte

0,071 Måttlig

2.5 Svag

0,38 Måttlig

0,20 Måttlig

0,17 Måttlig

0,040 stark
Påverkan av strukturella förändringar av X -symmetrisk imidazol - fenyl

X IC50 ( nM ) Aktivitet
CH 2 0,094 stark
CO 0,30 Måttlig
C( CH3 ) 2 1.2 Svag

Länkar

  1. ↑ Gogela NA , Lin MV , Wisocky JL , Chung RT Förbättra vår förståelse av nuvarande terapier för hepatit C-virus (HCV).  (engelska)  // Aktuella hiv/aids-rapporter. - 2015. - Vol. 12, nr. 1 . - S. 68-78. - doi : 10.1007/s11904-014-0243-7 . — PMID 25761432 .
  2. ↑ Pawlotsky, Jean-Michel. NS5A-hämmare vid behandling av hepatit C  (neopr.)  // Journal of Hepatology. - 2013. - Augusti ( vol. 59 , nr 2 ). - S. 375-382 . - doi : 10.1016/j.jhep.2013.03.030 .
  3. ↑ Nakamoto, Shingo. Hepatit C-virus NS5A-hämmare och läkemedelsresistensmutationer  // World Journal of  Gastroenterology : journal. - 2014. - Vol. 20 , nej. 11 . — S. 2902 . - doi : 10.3748/wjg.v20.i11.2902 . — PMID 24659881 .
  4. ↑ Halliday, John.  Vaccination mot hepatit C-virus : närmar sig ett undvikande mål  // Expertgranskning av vacciner : journal. - 2014. - 9 januari ( vol. 10 , nr 5 ). - s. 659-672 . - doi : 10.1586/erv.11.55 . — PMID 21604986 .
  5. ↑ Grakoui, A. Uttryck och identifiering av klyvningsprodukter för hepatit C-viruspolyprotein. (engelska)  // Journal of Virology : journal. - 1993. - 1 mars ( vol. 67 , nr 3 ). - P. 1385-1395 . — ISSN 0022-538X . — PMID 7679746 .
  6. ↑ Ahmed, Marawan. A Comprehensive Computational Analysis for the Binding Modes of Hepatit C Virus NS5A-inhibitors: The Question of Symmetry  //  ACS Infectious Diseases: journal. - 2016. - 3 augusti ( vol. 2 ). - s. 872-881 . - doi : 10.1021/acsinfecdis.6b00113 .
  7. ↑ Issur, Moheshwarnath. Resistensmönster associerade med HCV NS5A-hämmare ger begränsad insikt i läkemedelsbindning  //  Virus: journal. - 2014. - 6 november ( vol. 6 , nr 11 ). - P. 4227-4241 . - doi : 10.3390/v6114227 .
  8. ↑ Guedj, J. Modellering visar att NS5A-hämmaren daclatasvir har två verkningssätt och ger en kortare uppskattning av hepatit C-virusets halveringstid  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of  America  : - 2013. - 19 februari ( vol. 110 , nr 10 ). - P. 3991-3996 . - doi : 10.1073/pnas.1203110110 . — PMID 23431163 .
  9. ↑ McGivern, David R. Kinetic analyser avslöjar potentiell och tidig blockad av hepatit C-virussamling av NS5A-hämmare  //  Gastroenterology: journal. - 2014. - Augusti ( vol. 147 , nr 2 ). — S. 453-462.e7 . - doi : 10.1053/j.gastro.2014.04.021 . — PMID 24768676 .
  10. ↑ Neufeldt, Christopher J. Den hepatit C-virus-inducerade membranväven och tillhörande kärnkraftstransportmaskiner begränsar åtkomst av mönsterigenkänningsreceptorer till virala replikationsplatser  // PLOS-patogener  : journal  . - 2016. - 10 februari ( vol. 12 , nr 2 ). — P.e1005428 . - doi : 10.1371/journal.ppat.1005428 .
  11. ↑ Berger, Carola. Daclatasvir-liknande hämmare av NS5A blockerar tidig biogenes av hepatit C-virus-inducerade membranreplikationsfabriker, oberoende av RNA-replikation  (engelska)  // Gastroenterology : journal. - 2014. - November ( vol. 147 , nr 5 ). - P. 1094-1105.e25 . - doi : 10.1053/j.gastro.2014.07.019 . — PMID 25046163 .
  12. ↑ Lohmann, V. Replikation av subgenomiskt hepatit C-virus-RNA i en hepatomcellinje  //  Science: journal. - 1999. - 2 juli ( vol. 285 , nr 5424 ). - S. 110-113 . doi : 10.1126 / science.285.5424.110 .
  13. ↑ FDA godkänner ny behandling för kronisk hepatit C genotyp 3-infektioner , FDA (27 juli 2015). Arkiverad från originalet den 3 oktober 2016. Hämtad 29 september 2016.
  14. ↑ Link, John O. Discovery of Ledipasvir (GS-5885): A Potent, Once-Daily oral NS5A-inhibitor for the Treatment of Hepatitis C Virus Infection  //  Journal of Medicinal Chemistry : journal. - 2014. - 13 mars ( vol. 57 , nr 5 ). - P. 2033-2046 . - doi : 10.1021/jm401499g .
  15. ↑ Keating, Gillian M. Ledipasvir/Sofosbuvir: A Review of Its Use in Chronic Hepatitis   C // Drugs : journal. - Adis International , 2015. - 3 april ( vol. 75 , nr 6 ). - s. 675-685 . - doi : 10.1007/s40265-015-0381-2 . — PMID 25837989 .
  16. ↑ Do A. , Mittal Y. , Liapakis A. , Cohen E. , Chau H. , Bertuccio C. , Sapir D. , Wright J. , Eggers C. , Drozd K. , Ciarleglio M. , Deng Y. , Lim JK Drug Authorization for Sofosbuvir/Ledipasvir (Harvoni) for Chronic HCV Infection in a Real-World Cohort: A New Barrier in the HCV Care Cascade.  (engelska)  // Public Library of Science ONE. - 2015. - Vol. 10, nr. 8 . — P.e0135645. - doi : 10.1371/journal.pone.0135645 . — PMID 26312999 .
  17. ↑ Fridell RA , Qiu D. , Wang C. , Valera L. , Gao M. Resistensanalys av hepatit C-virus NS5A-hämmaren BMS-790052 i ett in vitro-replikonsystem.  (engelska)  // Antimikrobiella medel och kemoterapi. - 2010. - Vol. 54, nr. 9 . - P. 3641-3650. - doi : 10.1128/AAC.00556-10 . — PMID 20585111 .
  18. ↑ Asselah T. , Boyer N. , Saadoun D. , Martinot-Peignoux M. , Marcellin P. Direktverkande antivirala medel för behandling av hepatit C-virusinfektion: optimering av nuvarande IFN-fri behandling och framtidsperspektiv.  (engelska)  // Liver international : officiell tidning för International Association for the Study of the Lever. - 2016. - Vol. 36 Suppl 1. - S. 47-57. - doi : 10.1111/liv.13027 . — PMID 26725897 .
  19. ↑ Romine, Jeffrey L. Inhibitors of HCV NS5A: From Iminothiazolidinones to Symmetrical Stilbenes  // ACS Medicinal Chemistry  Letters : journal. - 2011. - 10 mars ( vol. 2 , nr 3 ). - S. 224-229 . - doi : 10.1021/ml1002647 .