Melarsoprol

Den aktuella versionen av sidan har ännu inte granskats av erfarna bidragsgivare och kan skilja sig väsentligt från versionen som granskades den 12 januari 2021; kontroller kräver 2 redigeringar .

Melarsoprol
Kemisk förening
IUPAC	(2-(4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-ylamino)fenyl) -1,3,2-ditiarsolan-4-yl)metanol
Grov formel	C12H15AsN6OS 2 _ _ _ _ _ _
Molar massa	398,341 g/mol
CAS	494-79-1
PubChem	10311
drogbank	12864
Förening
Klassificering
ATX	P01CD01 , QP51AD04
Farmakokinetik
Halveringstid	35 timmar
Exkretion	njurar
Doseringsformer
Lösning för intravenös administrering
Administreringsmetoder
BB
Andra namn
Mel-B, Melarsen Oxide-BAL [1]
Mediafiler på Wikimedia Commons

Melarsoprol  är ett organarseniskt läkemedel som används för att behandla sömnsjuka (afrikansk trypanosomiasis). I synnerhet används det i det andra stadiet av sjukdomen orsakad av Trypanosoma brucei rhodesiense , när det är nödvändigt att övervinna blod-hjärnbarriären för att påverka parasiterna. För arten Trypanosoma brucei gambiense är behandling med eflornitin , som injiceras i en ven , en prioritet .

Melarsoprol har många biverkningar [3] . OPGM , domningar i extremiteterna, hudutslag, nedsatt funktion av njurar och lever anses vara vanliga . Hos patienter med glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD) -brist är erytrocytnedbrytning högst sannolikt . Melarsoprols verkningsmekanism är att hämma parasitens pyruvatkinas , som är väsentligt för ATP -syntesen .

Medicinsk användning

Behandling för personer som lider av trypanosomiasis består av två varianter: behandlingstyp 1 och behandlingstyp 2. Den första typen används när trypanosomer uteslutande finns i de perifera delarna av människokroppen, medan trypanosomer tränger in i den andra typen av behandling. BBB och påverkar det centrala nervsystemet [4] .

Följande är höjdpunkterna i behandlingen: [4]

• Melarsoprol för behandling används uteslutande under det andra stadiet av sjukdomen. Hittills är detta den mest effektiva och unika typen av behandling i de avancerade stadierna av T. b. rhodesiense [5] .

• På grund av den höga toxiciteten används melarsoprol i det andra steget endast i särskilt allvarliga fall och hög risk för skada på patientens nervsystem; elofrnitin eller nifurtimox har liknande effekter och används i det andra steget . I det första stadiet av sjukdomen används andra liknande läkemedel med lägre toxicitetsindex, till exempel [6] pentamidin eller suramin .

• Tidigare har det rapporterats om misslyckad användning av terapi i 27 % av fallen [7] , vilket är associerat med resistens mot läkemedlet och möjliga okända mekanismer för utveckling och reproduktion av patogenen. Resistens är associerad med en funktionsfel hos adenin-adenosin P2-transportören förmedlad av punktmutationer av denna transportör [8] .

Biverkningar

Även om effektiviteten av melarsoprol vid avancerad trypanosomiasis är 96 %, begränsar dess höga toxicitet dess användning [5] , eftersom patienter med en frekvens på cirka 1-5 % dör under behandlingen [9] . På grund av de negativa biverkningarna av behandling med arsenikföreningar administreras melarsoprol endast i närvaro av en licensierad specialist. Biverkningar liknar de av arsenik-, arsenid- eller arsenitförgiftning . Bland läkare kallas det vanligtvis för "arsenik i frostskyddsmedel" [10] . Biverkningar kan vara mycket allvarliga, upp till kritiska och livshotande. De vanligaste är: feber, medvetslöshet, hudutslag, blodig avföring, illamående och kräkningar, encefalopatiskt syndrom utvecklas hos cirka 5-10 % , det senare leder till döden för 50 % av patienterna [4] . Utöver ovanstående fenomen finns myokardskador, närvaron av albumin i urinen, som är direkt relaterad till förstörelsen av njurvävnad, samt högt blodtryck [9] .

Försiktighetsåtgärder

Innan du använder melarsoprol är det nödvändigt att ta hänsyn till många faktorer som begränsar användningen:

1. Glukos-6-fosfatdehydrogenasbrist .
2. Sjukdomar i njurar och lever.
3. Sjukdomar i det kardiovaskulära systemet :
   • Högt blodtryck.
   • hjärtarytmier . _
   • Myokardskada.
   • Hjärtsvikt .
4. Störningar i nervsystemet.
5. Eventuella tecken på spetälska .

Under behandling

Regelbundna laboratorietester krävs före och efter påbörjad behandling med melarsoprol. Det är extremt viktigt att utvärdera både den terapeutiska effekten och graden av toxiska effekter.

• För att bestämma närvaron av trypanosomer i blodet utförs ett speciellt kvalitativt blodprov. Dessutom genomförs en biokemisk och histologisk studie av cerebrospinalvätska som tas genom lumbalpunktion för att bestämma antalet leukocyter och proteinkoncentrationer. Dessa diagnostiska kriterier är sådana att, i närvaro av trypanosomer, kommer antalet vita blodkroppar att överstiga gränsvärdet på 5 per mikroliter och proteinkoncentrationen kommer att överstiga den normala gränsen på 40 mg per mikroliter, således i händelse av onormala resultat bör man överväga att påbörja behandlingen, fortsätta den eller påbörja en upprepad behandling. Cerebrospinalvätskeanalys bör upprepas var 6:e ​​månad i minst tre år hos individer som behandlas med melarsoprol.

• Följande tester bör utföras för att identifiera potentiella toxicitetsrelaterade problem: fullständigt blodvärde, blodelektrolyter, lever- och njurfunktionstester och urinanalys .

Graviditet och amning

Användning av melarsoprol under graviditet rekommenderas för närvarande inte. I enlighet med WHO :s rekommendationer föreslås det att skjuta upp användningen av läkemedlet under perioden efter förlossningen eller efter abort, eftersom effekten av läkemedlet på det utvecklande fostret och en gravid kvinnas kropp inte är välkänd [9] .

Rekommendationer för amning under behandling med melarsoprol har inte fastställts. Utformningen av de viktigaste rekommendationerna beror på pågående kliniska studier.

Verkningsmekanism

Melarsoprol är en prodrug som metaboliseras till melarsenoxid (Mel-Ox) som dess aktiva form. Mel-Ox binder irreversibelt till sulfhydryl (tiol) grupperna av pyruvat kinas, stör dess funktion och, som ett resultat, produktionen av ATP. En sådan mekanism är extremt effektiv, men själva effekten är inte riktad, det vill säga läkemedlet är ospecifikt, vilket gör melarsoprol mycket giftigt med många biverkningar.

Mel-Ox reagerar med tryponering (en spermidin-glutationaddukt som ersätter glutation i trypanosomer). Genom att binda till denna addukt bildas en sekundär addukt: melarsen-oxitripanotion (Mel-T), som kompetitivt hämmar trypanotionreduktas, vilket leder till att parasitceller dör [8] .

Dosering

Det finns två stereoisomerer av melarsoprol i ett molförhållande på 3:1. Eftersom melarsoprol är olösligt i vatten bereds en lösning för intravenös injektion med en koncentration på 3,6 % i propylenglykol [8] . För att undvika anafylaktisk chock och lokala reaktioner ska melarsoprol administreras intravenöst med dropp (långsamt).

Melarsoprol, som används för att behandla CNS afrikansk trypanosomiasis, ordineras enligt ett ganska komplicerat doseringsschema. Schemat för barn och vuxna är 2-3,6 mg/kg/dag intravenöst i tre dagar, därefter upprepas proceduren var sjunde dag, totalt för minst tre komplexa serier av injektioner.

Farmakokinetik

Teoretiskt sett är halveringstiden för melarsoprol mindre än en timme, även om bioanalyser indikerar en halveringstid på 35 timmar. Vanligtvis är dessa testresultat associerade med närvaron av aktiva läkemedelsmetaboliter. En sådan metabolit, Mel-Ox, når sin maximala plasmanivå cirka 15 minuter efter melarsoprolinjektion. Clearance av melarsoprol är 21,5 ml/min/kg och eliminationshalveringstiden för Mel-Ox är cirka 3,9 timmar [11] .

Anteckningar

1. ↑ Melarsoprol droginformation, professionell . www.drugs.com (20 december 1994). Hämtad 7 december 2016. Arkiverad från originalet 30 december 2016. (obestämd)
2. ↑ Våra Formulary Infectious Diseases Laboratories CDC (otillgänglig länk) . www.cdc.gov (22 september 2016). Tillträdesdatum: 7 december 2016. Arkiverad från originalet 16 december 2016. (obestämd) 
3. ↑ Trypanosomiasis, mänsklig afrikan (sömnsjuka) . Världshälsoorganisationen (februari 2016). Tillträdesdatum: 7 december 2016. Arkiverad från originalet 4 december 2016. (obestämd)
4. ↑ 123 CDC . _ Sjukdomskontroll och förebyggande: Parasiter African Trypanosomiasis (engelska)  : tidskrift. — 2013.  
5. ↑ 1 2 Trypanosoma brucei gambiense och Trypanosoma brucei rhodesiense (afrikansk trypanosomiasis) - Infektionssjukdomar och antimikrobiella medel . www.antimicrobe.org . Hämtad 17 november 2016. Arkiverad från originalet 28 november 2016. (obestämd)
6. ↑ Bisser S; N'Siesi FX; Lejon V; Preux, Pierre-Marie; Van Nieuwenhove, Simon; Miaka Mia Bilenge, Constantin; Buscher, Philippe. Ekvivalensprövning av melarsoprol och nifurtimox monoterapi och kombinationsterapi för behandling av trypanosoma brucei rhodesiense i andra stadiet sömnsjuka  //  J. Infect. Dis.  : journal. - 2007. - Vol. 195 , nr. 3 . - s. 322-329 . - doi : 10.1086/510534 . — PMID 17205469 .
7. ↑ Mänsklig afrikansk trypanosomiasis  // Naturrecensioner Mikrobiologi  : tidskrift  . - Mars 2004. - Vol. 2 . - S. 186-187 .
8. ↑ 1 2 3 Brunton L. Goodman & Gillmans The Pharmacological Basis of Therapeutics   : tidskrift . - McGraw Hill Medical, 2011. - P. 1427-1428 .
9. ↑ 1 2 3 WHO modellförskrivningsinformation: Läkemedel som används vid parasitsjukdomar - Andra upplagan: Protozoer: Afrikansk trypanosomiasis: Melarsoprol . apps.who.int . Hämtad 9 november 2016. Arkiverad från originalet 10 november 2016. (obestämd)
10. ↑ Hollingham R. Att bota sjukdomar som modern medicin har lämnat bakom sig  // New Scientist  : magazine  . - 2005. - Vol. 2005 , nej. 2482 . - S. 40-41 .
11. ↑ Keizer J.; Ericsson O; Burri C. Undersökningar av metaboliterna av det trypanocidala läkemedlet melarsoprol  (engelska)  // Clinical Pharmacology : journal. - 2000. - Vol. 67 . - s. 478-488 . - doi : 10.1067/mcp.2000.105990 .

Ordböcker och uppslagsverk	Britannica (online)