| Nintedanib | |
|---|---|
| Nintedanib | |
| Kemisk förening | |
| IUPAC | Metyl (3Z)-3-[[4-[metyl-[2-(4-metylpiperazin-1-yl)acetyl]amino]anilino]fenylmetyliden]-2-oxo-1H-indol-6-karboxylat (och i form av etansulfonat) |
| Grov formel | C31H33N5O4 _ _ _ _ _ _ _ |
| CAS | 656247-17-5 |
| PubChem | 135423438 |
| drogbank | DB09079 |
| Förening | |
| Klassificering | |
| Pharmacol. Grupp | Anticancerläkemedel - hämmare av proteintyrosinkinaser |
| ATX | L01XE31 |
| ICD-10 | C34 C78.0.J84.1 |
| Doseringsformer | |
| Mjuka kapslar | |
| Administreringsmetoder | |
| oral | |
| Andra namn | |
| Vargatef | |
| Mediafiler på Wikimedia Commons | |
Nintedanib är ett antifibrotiskt läkemedel för specifik patogenetisk behandling av idiopatisk lungfibros (IPF) och vissa typer av icke-småcellig lungcancer (NSCLC). Avser intracellulära tyrosinkinashämmare som verkar på receptorerna för flera tillväxtfaktorer, inklusive vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGFR-1, VEGFR-2 och VEGFR-3), fibroblasttillväxtfaktor ( FGFR -1, FGFR-2 och FGFR-3) ) och trombocyttillväxtfaktor ( PDGRF -α och PDGRF-β), som spelar en viktig roll i patogenesen av idiopatisk lungfibros och NSCLC.
Nintedanib är en trippel angiokinashämmare som blockerar vaskulär endoteltillväxtfaktorreceptorer 1–3 (VEGFR 1–3), trombocyttillväxtfaktorreceptorer α och β (PDGFR α och β) och fibroblasttillväxtfaktorreceptorer 1–3 (FGFR 1–3) ) genom vilken kinasaktivitet realiseras . Ämnet konkurrerar med ATP -bindningsstället för dessa receptorer och blockerar intracellulär signalering, vilket är viktigt för proliferation och överlevnad av endotelceller såväl som perivaskulära celler ( pericyter och vaskulära glatta muskelceller), för proliferation , migration och transformation av fibroblaster , som är de huvudsakliga patologiska mekanismerna för IPF. Dessutom hämmas Flt-3-, Lck- och Src-kinaser.
Efter administrering absorberas nintedanib snabbt från mag-tarmkanalen (GIT) och maximala plasmakoncentrationer uppnås inom cirka 2 till 4 timmar. Stabila koncentrationer av läkemedlet uppnås i genomsnitt efter 1 vecka. terapi. Nintedanib metaboliseras primärt genom hydrolytisk klyvning följt av glukuronidering (tillsats av glukuronsyra till ett substrat). Den huvudsakliga elimineringsvägen för nintedanib är gall-fekal utsöndring , med en halveringstid på cirka 10-15 timmar. Nintedanib är ett substrat för P-glykoprotein och, i mindre utsträckning, för cytokrom CYP3A4 .
Lokalt avancerad, metastaserad eller återkommande icke-småcellig lungcancer ( adenokarcinom ) efter första linjens kemoterapi i kombination med docetaxel . För att behandla och bromsa utvecklingen av idiopatisk lungfibros.
De vanligaste rapporterade biverkningarna som tros vara associerade med nintedanib var diarré, förhöjda leverenzymer (ALT och ACT) och kräkningar.
Infektioner och invasioner: abscess och sepsis (ofta).
Från blodets och lymfsystemets sida: mycket ofta - neutropeni med möjlig risk för infektionskomplikationer ( lunginflammation ), ofta - febril neutropeni , leukopeni .
Metaboliska och näringsmässiga störningar: mycket ofta - aptitlöshet, elektrolytobalans, inklusive hypokalemi ; ofta uttorkning.
Från nervsystemet: mycket ofta - perifer neuropati, asteni .
Från sidan av kärlen: mycket ofta - blödning; ofta - förhöjt blodtryck, tromboembolism , arteriell tromboembolism.
Från matsmältningskanalen: mycket ofta - diarré, kräkningar, illamående, buksmärtor, mukosit, inklusive stomatit ; sällan - perforering av mag-tarmkanalen.
Från lever- och gallsystemet: mycket ofta - ökad aktivitet av ACT, ALT, ökad aktivitet av alkaliskt fosfatas; ofta - en ökning av koncentrationen av bilirubin.
Från sidan av njurarna: njursvikt .
Från andningsorganen: interstitiell lungsjukdom, andnöd.
De vanligaste rapporterade biverkningarna i samband med användning av nintedanib var diarré, illamående och kräkningar, buksmärtor, minskad aptit, viktminskning och förhöjda leverenzymer.
Metaboliska och näringsmässiga störningar: ofta - aptitlöshet, viktminskning.
Från sidan av kärlen: sällan - ökat blodtryck.
Från mag-tarmkanalen: mycket ofta - diarré, illamående, smärta i buken; ofta - kräkningar.
Från lever- och gallsystemet: mycket ofta - ökade nivåer av leverenzymer; ofta - ökad aktivitet av ALT, ACT, ökad aktivitet av GGT; sällan - en ökning av aktiviteten av alkaliskt fosfatas, en ökning av koncentrationen av bilirubin.
Behandling av patienter med IPF med nintedanib utvärderades i 3 randomiserade kontrollerade studier. Syftet med TOMORROW Studie I (Fas II) var att studera effektivitet och säkerhet, där 4 olika doser av läkemedlet (50, 100, 150 och 150 mg 2 gånger om dagen) jämfördes med placebo. Det fanns ingen skillnad i dödlighet mellan dessa grupper. Andelen patienter med en minskning av FVC med mer än 10 % vid 12 månaders uppföljning var lägre i gruppen med den högsta dosen av nintedanib 150 mg två gånger dagligen (p = 0,004), vid andra doser skilde den sig inte jämfört med med placebo. Patienter som behandlades med nintedanib i valfri dos upplevde färre IPF-exacerbationer (hazard ratio 0,16; 95 % KI 0,04–0,70).
INPULSIS-1- och INPULSIS-2-studierna var två randomiserade, kontrollerade fas III-studier med totalt 1066 patienter som fick nintedanib 150 mg två gånger dagligen eller placebo i förhållandet 3:2. Studien inkluderade också patienter med manifestationer av emfysem på HRCT och förhållandet forcerad utandningsvolym i 1 s/FVC ≥ 0,7 och patienter med möjlig AIP (utan en "bikakelunga") och utan morfologisk bekräftelse. Uppföljningstiden i båda studierna var 52 veckor. Under studieperioden upplevde färre patienter en absolut minskning av FVC med mer än 10 % (relativ risk (RR) 1,16; 95 % CI 1,06–1,27) under studieperioden. Dessutom var den justerade genomsnittliga årliga minskningen av FVC 114,7 ml i nintedanib-gruppen och 239,9 ml i placebogruppen (skillnad 125,2 ml, 95 % CI 77,7–172,8) (RR 1,07; 95 % CI 1,03–111). Från de sammanslagna data från INPULSIS-1- och 2-studierna var minskningen av FVC-minskning 50 % 109,9 ml/år (95 % konfidensintervall KI: 75,9, 144,0) (p < 0,0001).
INPULSIS-studierna visade ingen skillnad i nintedanibs förmåga att bromsa fallet i FVC mellan patienter med klassisk IPF och möjlig IPF (dvs patienter med ett möjligt mönster av AIP med traction bronkiektasi, men utan tecken på "honeycombing" enligt HRCT och utan kirurgisk lungbiopsi).
Subgruppsanalyser av poolade INPULSIS-data visade en konsekvent effekt av nintedanib i IPF, oberoende av kön, ålder (< 65 eller ≥ 65 år), ras (vit vs kaukasisk vs. % vs > 70 %, ≤ 80 % vs > 80 % ≤ 90% vs > 90%, DLCO (≤ 40% vs > 40%); användning av antirefluxbehandling eller systemiska kortikosteroider.
I en subgrupps-post-hoc-analys av de poolade INPULSIS 1- och 2-data visade det sig att mängden FVC som tappades årligen av patienter med idiopatisk lungfibros var ungefär densamma hos både patienter med bättre bevarad (FVC > 90 % förutspått) och hos patienter med mer uttalad (FVC ≤ 90 % förutspådde nedsatt lungfunktion (-224,6 ml/år respektive -223,6 ml/år). Samtidigt visade nintedanib en avmattning av den årliga minskningen av FVC, oavsett initial svårighetsgraden av lungnedsättning, som visar en jämförbar säkerhetsprofil mellan grupper, vilket kan stödja idén till förmån för tidigare initiering av terapi hos patienter med bevarad lungfunktion [1] .
En samlad analys av alla tre studierna drog slutsatsen att behandling med nintedanib minskade risken för exacerbationer med 47 % (RR 0,53; 95 % KI 0,34–0,83) och risken för dödsfall av alla orsaker med 30 % (RR 0,70, 95 % KI 0,46– 1,08), med 38 % (RR 0,62; 95 % KI 0,37–1,06); risk för död på grund av respiratoriska orsaker och risk för död under terapi med 43 % (RR 0,57, 95 % KI 0,34–0,97; p=0,0274). En minskning av dödligheten påvisades också hos patienter som behandlats med nintedanib efter att ha upplevt en exacerbation eller en misstänkt exacerbation, jämfört med patienter i placebogruppen.
I en publicerad metaanalys av studier av tre läkemedel som används vid behandling av IPF (pirfenidon, nintedanib och N-acetylcystein ) visades det att nintedanib signifikant minskade både totala dödsfall och andningsdödsfall. Dessutom minskade nintedanib signifikant risken för exacerbationer. Denna metaanalys inkluderade tio vetenskapliga artiklar registrerade i PROSPERO, 3847 patienter med IPF (varav 2254 på aktiv behandling och 1593 på placebo), inklusive studier med en varaktighet på minst 6 månader [2] .
Hittills har resultaten av den öppna fortsättningen av INPULSIS 1- och 2-studierna, INPULSIS-ON, visat att effekten av behandlingen bibehålls under en lång användningsperiod (mer än 4 år), medan säkerhetsprofilen för nintedanib förblev densamma som i INPULSIS-studien och inga nya rapporter om läkemedelssäkerhetsproblem.