Gamma-aminosmörsyratransportörer

Gamma-aminobutyric acid transporters (GABA transporters. Engelska: Gamma-Aminobutyric acid transporters - GABA transporters ) tillhör en familj av neurotransmittorer som kallas natriumsymporters . [1] (Även känd som solute carrier 6 ( SLC6)) [2] Detta är en stor familj av neurotransmittorer som är beroende av Na + koncentration . De finns i olika delar av hjärnan i olika typer av celler, som t.ex. neuroner och astrocyter .

Dessa transportörer är primärt ansvariga för regleringen av extracellulär GABA- koncentration under basal och synaptisk aktivitet. De är ansvariga för att skapa GABA- gradienten , som bestäms av membranpotentialen och koncentrationen av Na + och Cl- . De finns också på plasmamembranet hos neuroner och neuroglia , vilket hjälper till att bestämma deras funktion för att reglera GABA-koncentrationer, eftersom de fungerar som receptorer som främjar GABA-återvinning i det extracellulära utrymmet. [1] GABA-transportörer är ett vanligt mål för droger mot anfallssjukdomar som epilepsi . [3]

Typer

GABA-transportörgruppen består av sex olika transportörer:

GAT1 och GAT3 är de viktigaste GABA-transportörerna i hjärnan och ryggmärgen , uttryckta av både neuroner och vissa astrocyter. GAT2 och BGT1 uttrycks också i hjärnan, men vid låga nivåer och främst i hjärnhinnorna. GAT2 transporterar också taurin och BGT1 transporterar betain . Dessa två transportörer uttrycks övervägande i levern, men finns även i njurarna och, som nämnts ovan, i hjärnhinnorna. [fyra]

Funktioner

GABA-transportörer i cellmembranet hjälper till att reglera koncentrationen av GABA i den extracellulära matrisen genom att reabsorbera signalsubstansen och rensa synapsen. De binder tillfälligt till GABA i den extracellulära matrisen och flyttar mediatorn in i cytoplasman . GABA-mediatorer förstörs inte, utan utsöndras genom GABA-transportörer genom reabsorption från synapspaltan. Vid varje reabsorption går endast 20 % av förmedlarna förlorade, medan nästan 80 % återvinns. GABA-transportörer upprätthåller extracellulär GABA-koncentration nära synapsen för att kontrollera aktiviteten av GABA-receptorer. GABAergisk synaptisk transmission styr genereringen av rytmiska förändringar i membranpotentialen eftersom transportörerna är beroende av Na + och Cl - joner för att röra sig in och ut över membranet, vilka är determinanter för membranpotentialen. Dessa förändringar beror på den exakta tidpunkten för aktivering av GABA-receptorer, som i sin tur beror på frisättning och clearance av GABA i det extracellulära utrymmet. Detta återupptag av neurotransmittorer spelar en viktig roll i den övergripande processen för synaptisk överföring. GABA-transportören är ett aktivt, spänningsberoende elektrogent system som förlitar sig på en intern elektrokemisk gradient av Na + -joner istället för ATP . [5] Den har också en låg mikromolekylär affinitet för GABA med en Michaelis-Menten- konstant på 2,5 μM och kräver närvaro av Cl - joner i den extracellulära matrisen. [1] GABA-transportören hjälper till att skapa GABA-balans och kan, om det behövs, arbeta omvänt för att bibehålla baskoncentrationen av GABA i systemet.

Struktur

Strukturen hos Sl6-familjens transportörer har 20-25% sekvenslikhet med LeuTA [6] , vilket ger ett evolutionärt förhållande mellan transportören och leucintransportörproteinet. På grund av denna likhet är LeuTa-proteinet en mycket nära mallmodell för att studera transportörer mer i detalj. GABA-transportören finns i två former. Transportörerna delar en gemensam struktur av 12 alfa-helixar med både N-terminal och C-terminal i cytoplasman med en glykosyleringssekvens i transmembrana helixar substrat . Aminosyrasekvensen sträcker sig från 599 (GAT1) till 700 för glycintransportörer.

Roll i epilepsi

GABA skapar en hämmande ton i hjärnbarken för att balansera neuronal excitabilitet. En obalans mellan excitabilitet och letargi resulterar ofta i anfall . För att hjälpa till med epileptiska störningar har antikonvulsiva medel utvecklats som specifikt attackerar GABA-transportörer och blockerar deras aktivitet, vilket påverkar nervcellers excitabilitet. Antikonvulsiva medel som tiagabin angriper GABA-transportörer genom att hämma upptaget av signalsubstansen GABA. Hos patienter med temporallobsepilepsi finns en minskning av frisättningen av GABA på grund av störningar av transportörerna. Mediciner som vigabatrin reverserar verkan av GABA-transportörer, vilket ökar koncentrationen av GABA vid synapsen, vilket i sin tur hjälper till att undertrycka neuronal excitabilitet. [3]

Anteckningar

  1. ↑ 1 2 3 Scimemi A (2014-06-17). "Struktur, funktion och plasticitet hos GABA-transportörer" . Gränser inom cellulär neurovetenskap . 8 :161 . doi : 10.3389/ fncel.2014.00161 . PMC 4060055 . PMID24987330 . _  
  2. Bernstein EM, Quick MW (januari 1999). "Reglering av transportörer för gamma-aminosmörsyra (GABA) av extracellulär GABA" . Journal of Biological Chemistry . 274 (2): 889-95. DOI : 10.1074/jbc.274.2.889 . PMID  9873028 .
  3. ↑ 1 2 Richerson, George B. Roll av GABA-transportören i epilepsi / George B. Richerson, Yuanming Wu. — Springer US, 2004. — S. 76–91. — ISBN 9781441934185 .
  4. Zhou Y, Danbolt NC (2013-11-11). "GABA och glutamattransportörer i hjärnan" . Gränser i endokrinologi . 4 : 165. doi : 10.3389/ fendo.2013.00165 . PMC 3822327 . PMID24273530 . _  
  5. Ed., Egebjerg, Jan, Ed. Schousboe, Arne, Ed. Krogsgaard-Larsen, Povl. Glutamat- och GABA-receptorer och transportörer: struktur, funktion och farmakologi. — Taylor & Francis, 2002. — ISBN 978-0748408818 .
  6. Kristensen AS, Andersen J, Jørgensen TN, Sørensen L, Eriksen J, Loland CJ, Strømgaard K, Gether U (september 2011). "SLC6 neurotransmittortransportörer: struktur, funktion och reglering" . Farmakologiska recensioner . 63 (3): 585-640. DOI : 10.1124/pr.108.000869 . PMID21752877  . _
  7. Gadea A, Lopez-Colomé AM (mars 2001). "Gliala transportörer för glutamat, glycin och GABA: II. GABA transportörer”. Journal of Neuroscience Research . 63 (6): 461-8. DOI : 10.1002/jnr.1040 . PMID  11241581 .