Molekylär dockning

Molekylär dockning är en metod  för molekylär modellering som gör det möjligt att förutsäga den mest gynnsamma orienteringen och konformationen av en molekyl ( ligand ) vid bindningsstället för en annan ( receptor ) för bildandet av ett stabilt komplex [1] . Data om partners position och konformation används för att förutsäga styrkan i interaktionen genom så kallade poängfunktioner. Om liganden är en makromolekyl kallas dockning makromolekylär .

Lås-nyckelkonceptet

Molekylär dockning kan ses som ett sökande efter den optimala positionen för "nyckeln" (ligand) i "låset" (receptorn) [2] . I det här fallet betraktas molekylerna som stela kroppar. Men i verkligheten, under dockningsprocessen, ändrar liganden och proteinet konformationer för att uppnå bästa bindning. Förändringar i proteinkonformation kan inkludera rörelser av loopar och domäner [2] . En sådan process som leder till framgångsrik bindning kallas "inducerad matchning" [3] .

Förklaring av problemet

Molekylär dockning används för att modellera processen för molekylär igenkänning. Det är vanligtvis nödvändigt att hitta den optimala ligandkonformationen. Denna position uppnås när den fria bindningsenergin är minimal. [4] .

Applikationer

Komplex av biologiskt signifikanta molekyler såsom proteiner, nukleinsyror , kolhydrater och lipider spelar en nyckelroll i kemisk signaltransduktion. Dessutom kan den relativa orienteringen av de två interagerande molekylerna påverka typen av signal som produceras (oavsett om den är hämmande eller katalytisk ). Därför är interaktionen mellan biologiska molekyler viktig för att förutsäga både typen och styrkan av den producerade signalen [5] .

Dockning används ofta för att förutsäga affiniteten och aktiviteten hos en liten läkemedelsmolekyl för ett målprotein. Molekylär dockning, som är ett av stadierna i utvecklingen av läkemedel , spelar således en viktig roll i denna process [6] .

En av fördelarna med molekylär dockning är möjligheten till dess automatisering. Som en del av läkemedelsutvecklingsuppgiften blir det möjligt att screena bibliotek av föreningar med låg molekylvikt . Molekylär dockning gör det möjligt att bestämma den mest optimalt interagerande föreningen - ett läkemedel från ett antal analoger med liknande sammansättning [7] .

En av metoderna som används vid läkemedelsutveckling är fragmenterad design . Metoden är baserad på sökning efter små fragment med låg bindningsaffinitet till målet, och deras ytterligare kombination för att söka efter en förening med hög affinitet. Fragmentdesign används för att söka efter potenta inhibitorer. Detta problem löses med olika metoder. Dessa inkluderar vissa typer av NMR-spektroskopi , isotermisk titrering-kalorimetri , mikroskopisk termoforesmetod , plasmonresonans och andra [8] . Molekylär dockning gör det i sin tur också möjligt att lösa ett liknande problem genom att skanna bibliotek av olika föreningar, både lågmolekylära och komplexa, och bedöma deras affinitet [9] .

Dockning kan användas i bioremediering för att söka efter miljöföroreningar som bryts ned av vissa enzymer [10] .

Det finns dock fall då själva platsen för interaktion inte är känd direkt. Sedan tillämpar vi den så kallade "blinda" dockningen [11] . Olika varianter av detta tillvägagångssätt implementeras i följande algoritmer: MolDock [12] , Fragment Hotspot Maps [11] , DoGSiteScorer [13] .

Bland de grundläggande tillämpningsområdena för molekylär dockning är [4] :

Dockningsmodelleringsmetoder

Det finns olika sätt att modellera dockning. Ett tillvägagångssätt använder en matchningsteknik som beskriver proteinet och liganden som ytterligare ytor [14] [15] . Ett annat tillvägagångssätt modellerar den faktiska dockningsprocessen där parvisa interaktionsenergier beräknas . Båda tillvägagångssätten har betydande fördelar såväl som vissa begränsningar [16] .

"Hård" dockning och "flexibel" dockning

"Styv" kallas dockning, där bindningslängderna, vinklarna och torsionsvinklarna för dockningspartnerna förblir oförändrade under simuleringen. Som ett resultat av interaktion med ett annat protein eller ligand sker emellertid konformationsförändringar både i själva proteinryggraden och i sidokedjorna. Ryggradens rörlighet kan i sin tur delas in i två typer: rörligheten för stora delar av proteinet - domäner, den så kallade "shift"-rörelsen och rörligheten hos enskilda delar, såsom loopar. I det här fallet beskriver "hård" dockning felaktigt interaktioner. Därför finns det några ytterligare "flexibla" dockningsalgoritmer. De tillåter konformationsförändringar, som ett resultat av vilket detta tillvägagångssätt gör det möjligt att erhålla interaktionsuppskattningar som ligger närmast naturliga. Men beräkningen av alla möjliga konformationsförändringar, med hänsyn till rörelsen på en given nivå av datorutveckling, skulle ta enormt lång tid. Dessutom kan ett stort antal frihetsgrader också leda till en ökning av antalet falska positiva. I samband med dessa problem blir det nödvändigt att rationellt välja en liten delmängd av möjliga konformationsförändringar för modellering [17] .

"Flexibel" dockning kan också användas i samband med lågmolekylära sammansättningsdockning. Men i det här fallet är rotation runt alla bindningar i själva ligandens molekyl tillåten, medan proteinet förblir en "stel" struktur [18]

Dockning kan också delas in i singel ( engelska  singel ) och sekventiell ( engelska  sekventiell ) [19] . Sekventiell dockning används främst för dockning av flera lågmolekylära föreningar (ligander). Efter dockning av en av liganderna i en separat fil sparas strukturen av proteinet med denna ligand. Vidare upprepas algoritmen och dockning implementeras för den andra liganden i den tidigare sparade strukturen. Detta tillvägagångssätt kan vara användbart i sökandet efter allosteriska centra [20] .

Form ömsesidigt beroende

Geometrisk överensstämmelse (metoder för att bestämma formens ömsesidiga beroende) beskrivs för ett protein och en ligand som ett antal egenskaper som bestämmer deras optimala interaktion [21] . Dessa egenskaper kan inkludera både den molekylära ytan själv och en beskrivning av ytterligare ytegenskaper. I detta fall beskrivs den molekylära ytan av receptorn i termer av dess tillgänglighet till lösningsmedlet , och den molekylära ytan av liganden beskrivs i termer av dess överensstämmelse med beskrivningen av receptorytan. Det ömsesidiga beroendet mellan de två ytorna utgör en formmatchningsbeskrivning som kan hjälpa till att detektera olika positioner av liganden. Ett annat tillvägagångssätt är att beskriva de hydrofoba egenskaperna hos ett protein med hjälp av rotationer i ryggradsatomerna . Ett annat tillvägagångssätt kan baseras på Fouriertransformen [22] [23] [24] .

Modellering

I detta tillvägagångssätt separeras proteinet och liganden på ett visst fysiskt avstånd, och liganden hittar sin position i proteinets aktiva plats efter ett visst antal "steg". Stegen inkluderar stela kroppstransformationer såsom translation och rotation , såväl som interna förändringar av ligandstrukturen, inklusive vinkelrotationer. Vart och ett av dessa steg i rymden förändrar systemets totala energiuppskattning, och därför beräknas den efter varje drag. Den uppenbara fördelen med denna metod är att den tillåter ligandens flexibilitet att utforskas under simulering, medan formrelationsmetoderna måste använda någon annan metod för att lära sig om ligandens rörlighet. En annan fördel är att processen är fysiskt närmare vad som faktiskt händer när proteinet och liganden närmar sig varandra efter molekylär igenkänning. Nackdelen med denna teknik är att det tar tid att utvärdera den optimala dockningslösningen, eftersom det är nödvändigt att utforska ett ganska stort energilandskap [1] .

Dockningsmekanismer

Det första som behövs för att screena molekyler genom dockning är strukturen hos proteinet av intresse. Vanligtvis bestäms strukturen med biofysiska metoder ( röntgendiffraktionsanalys eller NMR-spektroskopi ), den kan också erhållas genom homologimodellering . Proteinstrukturen, tillsammans med en databas med potentiella ligander, fungerar som input till dockningsprogrammet. Framgången med dockning beror på två komponenter: sökalgoritmen och utvärderingsfunktionen [4] .

Framgångsrik dockning kräver två villkor [25] :

I många fall, t.ex. antikroppar och kompetitiva inhibitorer , är bindningsstället känt. I andra fall kan bindningsstället bestämmas från mutagenes eller fylogeni . Konfigurationer där proteinatomer överlappar varandra (den så kallade flare, från engelska  clash ) är alltid uteslutna [26] .

Efter att ha sålt ut komplex med bloss, mäts energin i varje struktur (komplex modell) med hjälp av den så kallade hastighetsfunktionen (utvärdering). Den senare måste särskilja en "pålitlig" struktur över minst 100 000 alternativ. Detta är ett komplext beräkningsproblem, så många metoder har utvecklats för att lösa det. Algoritmer kan delas in i deterministiska och stokastiska [4] .

Sökalgoritm

Från en matematisk synvinkel är dockning ett sökande efter det globala minimumet av den fria energifunktionen , givet på ett flerdimensionellt utrymme av alla möjliga sätt att binda en ligand till ett protein. Sökutrymmet består i teorin av alla möjliga positioner i rymden och konformationer av proteinet associerat med liganden. Men i praktiken, med de tillgängliga beräkningsresurserna, är det omöjligt att helt utforska sökutrymmet - detta skulle kräva beräkning av alla möjliga förskjutningar av varje molekyl (molekyler är dynamiska och existerar som en ensemble av konformationstillstånd) och alla rotations- och positionella positioner för liganden i förhållande till proteinet vid en given detaljnivå. De flesta dockningsprogram tar hänsyn till hela konformationsutrymmet av varianter för en ligand (en "flexibel" ligand), och vissa försöker också modellera ett "flexibelt" receptorprotein. Varje fast position för detta par i rymden kallas en dockningslösning [27] .

Algoritmer för att hitta den bästa bindningen kan delas in i följande kategorier: systematiska metoder, slumpmässiga eller stokastiska heuristiska metoder, molekylära dynamikmetoder och termodynamiska metoder [28] .

Metoder som garanterar att hitta det globala minimumet i ett ändligt antal steg är systematiska metoder, det vill säga metoder för sekventiell uppräkning av alla möjliga positioner av liganden i det aktiva mitten av målproteinet. Men på grund av det stora antalet beräkningar som krävs kräver denna metod införandet av betydande förenklingar. Det finns andra globala optimeringsmetoder som inte garanterat hittar det globala minimumet i ett ändligt antal programsteg, men i praktiken visar de sig kunna hitta sådana minima mycket snabbare än systematiska uppräkningsmetoder. Sådana metoder kan delas in i två stora grupper: heuristiska och termodynamiska [29] .

Heuristiska metoder använder några empiriska strategier för att hitta det globala minimumet, vilket påskyndar proceduren jämfört med enkel skanning av hyperytan. De mest kända och populära är följande heuristiska metoder [28] :

Termodynamiska metoder inkluderar glödgningsmodellering .

Monte Carlo Methods

I metoder av Monte Carlo-typ förfinas den initiala konfigurationen genom att acceptera eller förkasta steg (iterativa ändringar av någon uppsättning parametrar), beroende på värdet av utvärderingsfunktionen (d.v.s. strukturpoäng) (se Metropolis-kriteriet ), tills en ett visst antal steg har tagits. Det antas att konvergensen till den bästa strukturen kommer från en stor klass av initiala, varav endast en behöver beaktas. De initiala strukturerna kan analyseras mycket snabbare med "grova" ( grova ) metoder .  Det är svårt att hitta en poängfunktion som både skulle särskilja en "bra" struktur väl och konvergera med den från ett stort avstånd (i det samplade utrymmet). Därför föreslogs att man skulle använda två approximationsnivåer ("grov" och "exakt") med olika utvärderingsfunktioner. Rotation kan införas i Monte Carlo som en extra parameter för steg [34] .

Monte Carlo-metoder är stokastiska och garanterar inte en uttömmande sökning, därför kan den bästa konfigurationen missas även när man använder estimatorn, som i teorin skiljer den åt. Hur allvarligt detta problem påverkar resultaten av dockning har ännu inte klarlagts [34] .

Detta tillvägagångssätt är implementerat i RosettaDock- algoritmen  . Rossetta Commons . Hämtad 27 april 2020. [35] .

Utvärderingsfunktioner

Som ett resultat av dockning genereras ett stort antal potentiella ligandpositioner, av vilka några omedelbart avvisas på grund av kollisioner med proteinmolekylen. Resten utvärderas med hjälp av en poängfunktion som tar det aktuella dockningsbeslutet som indata och returnerar ett tal som indikerar sannolikheten att dockningsbeslutet representerar en gynnsam bindande interaktion. Således kan bindningseffektiviteten för en ligand i förhållande till en annan bedömas [4] .

I moderna dockningsalgoritmer kan tre huvudtyper av utvärderingsfunktioner särskiljas: kraftfältsbaserad, empirisk och statistisk.

De flesta poängfunktioner är baserade på fysik av molekylär mekanik kraftfält , som uppskattar energin hos en dockningslösning inom ett bindningsställe. Olika bidrag till dockningslösningens energi kan skrivas som en ekvation [4] :

Komponenterna i ekvationen inkluderar lösningsmedelseffekter, konformationsförändringar i proteinet och liganden, fri energi på grund av protein-ligand-interaktioner, interna rotationer, associationsenergi för liganden och receptorn för att bilda ett enda komplex, och fri energi på grund av förändringar i vibration. lägen. En låg (negativ) energi indikerar ett stabilt system och därmed en trolig bindningsinteraktion [36] .

Empiriska utvärderingsfunktioner, till skillnad från de som baseras på kraftfält, inkluderar komponenter som beskriver intermolekylära kontakter på ett enklare sätt. Det finns inga direkta analogier med parvisa intermolekylära fysiska interaktioner i detta fall. Förutsägelseförmågan hos ett sådant tillvägagångssätt är starkt beroende av både komponenterna själva och koefficienterna med vilka de går in i ekvationen. Intermolekylära interaktioner presenteras som en linjär kombination av termer som beskriver olika typer av kontakter: vätebindningar, hydrofoba interaktioner, interaktioner med metalljoner och andra. Förenkling, till exempel, för koordinationsbindningar med metalljoner eller hydrofoba kontakter, består i deras beskrivning med användning av avstånden mellan motsvarande atomer i liganden och receptorn, dock är en sådan approximation inte fysiskt korrekt. Vätebindningar beskrivs av empiriska geometriska parametrar (avståndet mellan donator och acceptor och vinkeln mellan dem och väteatomen), och inte av deras energiegenskaper [37] .

Ett alternativt tillvägagångssätt genom statistiska poängfunktioner är att erhålla en kunskapsbaserad statistisk potential för interaktioner från PDB -databasen över protein-ligandkomplex , och utvärdera passformen av dockningslösningen enligt den uppskattade potentialen [38] .

Molekylära dockningsprogram

Det finns många program för teoretisk dockning av proteiner. Det mesta fungerar så här: ett protein är fixerat i rymden och det andra roterar runt det. I detta fall, för varje konfiguration av svängar, görs utvärderingsberäkningar enligt utvärderingsfunktionen. Utvärderingsfunktionen är baserad på ytkomplementaritet, elektrostatiska interaktioner, van der Waals repulsion och så vidare. Problemet med denna sökning är att beräkningar över hela konfigurationsutrymmet tar lång tid att beräkna, vilket sällan leder till en enda lösning [39] .

Utvärdering av dockningsalgoritmer

Ofullkomligheten i utvärderingsfunktionen leder oundvikligen till behovet av att utvärdera prediktionsförmågan hos en viss dockningsalgoritm (till exempel AutoDock, ICM). Detta kräver ytterligare experimentella data, såsom en referensstruktur. Utvärderingen kan utföras på flera sätt [4] :

Dockningsnoggrannhet [ 40] är en av   bedömningarna av tillämpligheten av en algoritm, förmågan hos en algoritm att reproducera experimentella data.

Anrikningsfaktor

Anrikningsfaktor uppskattas som algoritmens förmåga att  särskilja (representerar i toppen av de bästa) "sanna" ligander från "falskt" i provet, där antalet "falskt" är mycket större än antalet "sant" . "Sant" hänvisar till ligander vars bindning har bevisats experimentellt, och "falsk" hänvisar till ligander vars bindning inte har bevisats. Analysen av metodens ROC- kurva utförs ofta [41] .

Jämförande analys

Dockningsprogrammens förmåga att reproducera strukturer som erhållits genom röntgendiffraktionsanalys kan bedömas genom ett antal benchmarkingmetoder [ 42] .

När det gäller små molekyler kan speciella referensuppsättningar som innehåller experimentella data tas för jämförande analys. Till exempel Astex Diverse Set [43] som innehåller strukturer av proteiner med ligander erhållna med röntgendiffraktionsanalys eller Directory of Useful Decoys (DUD) [44] metoden .

När det gäller peptiddockning kan Lessons for Efficiency Assessment of Docking and Scoring (LEADS-PEP) [45] användas .

Möjliga problem

På senare tid har fler och fler vetenskapliga artiklar ägnas åt virtuell screening och dockning dykt upp. Men lita inte blint på deras resultat. Några av de vanligaste frågorna från forskare inkluderar:

Med den snabba utvecklingen av ett stort antal olika algoritmer finns också problemet med att välja den lämpligaste algoritmen. Den bästa urvalsstrategin är att hitta den algoritm som testades på ett lämpligt urval för uppgiften och visade optimala värden [47] .

Makromolekylär dockning

Inom biologin äger ett stort antal biokemiska processer rum på makromolekylär nivå . Processerna förmedlas av protein-protein- och protein -nukleinsyrainteraktioner . För att studera denna typ av interaktioner används makromolekylär dockning. Denna metod gör det möjligt att förutsäga den tredimensionella strukturen av det studerade komplexet i den naturliga miljön. Liksom molekylär dockning är resultatet av studien en uppsättning modeller av komplexet (strukturerna), som rankas ytterligare baserat på den uppskattade (poäng, poäng, poäng) funktion [48] .

Denna metod tillåter att lösa ett större antal biologiska problem [49] .

Anteckningar

  1. ↑ 1 2 Lengauer T. , Rarey M. Computational methods for biomolecular docking.  (engelska)  // Current Opinion In Structural Biology. - 1996. - Juni ( vol. 6 , nr 3 ). - S. 402-406 . - doi : 10.1016/s0959-440x(96)80061-3 . — PMID 8804827 .
  2. ↑ 1 2 Jorgensen WL Rost av lås- och nyckelmodellen för protein-ligandbindning.  (engelska)  // Science (New York, NY). - 1991. - 15 november ( vol. 254 , nr 5034 ). - P. 954-955 . - doi : 10.1126/science.1719636 . — PMID 1719636 .
  3. ↑ Wei BQ , Weaver LH , Ferrari AM , Matthews BW , Shoichet BK Testar en dockningsalgoritm för flexibel receptor i ett modellbindningsställe.  (engelska)  // Journal Of Molecular Biology. - 2004. - 9 april ( vol. 337 , nr 5 ). - P. 1161-1182 . - doi : 10.1016/j.jmb.2004.02.015 . — PMID 15046985 .
  4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Meng XY , Zhang HX , Mezei M. , Cui M. Molekylär dockning: ett kraftfullt tillvägagångssätt för strukturbaserad läkemedelsupptäckt.  (engelska)  // Aktuell datorstödd drogdesign. - 2011. - Juni ( vol. 7 , nr 2 ). - S. 146-157 . - doi : 10.2174/157340911795677602 . — PMID 21534921 .
  5. ↑ Pantsar T. , Poso A. Bindande affinitet via dockning: fakta och fiktion.  (engelska)  // Molecules (Basel, Schweiz). - 2018. - 30 juli ( vol. 23 , nr 8 ). - doi : 10.3390/molekyler23081899 . — PMID 30061498 .
  6. ↑ Kitchen DB , Decornez H. , Furr JR , Bajorath J. Dockning och poäng i virtuell screening för drogupptäckt: metoder och tillämpningar.  (engelska)  // Naturrecensioner. drog upptäckt. - 2004. - November ( vol. 3 , nr 11 ). - P. 935-949 . - doi : 10.1038/nrd1549 . — PMID 15520816 .
  7. ↑ Kumar A. , Voet A. , Zhang KY Fragmentbaserad drogdesign: från experimentella till beräkningsmetoder.  (engelska)  // Current Medicinal Chemistry. - 2012. - Vol. 19 , nr. 30 . - P. 5128-5147 . doi : 10.2174 / 092986712803530467 . — PMID 22934764 .
  8. ↑ Kumar A. , ​​Voet A. , Zhang KYJ Fragmentbaserad läkemedelsdesign: Från experimentella till beräkningsmetoder  //  Aktuell medicinsk kemi. - 2012. - 1 oktober ( vol. 19 , nr 30 ). - P. 5128-5147 . — ISSN 0929-8673 . doi : 10.2174 / 092986712803530467 .
  9. ↑ Torres PHM , Sodero ACR , Jofily P. , Silva-Jr FP Nyckelämnen i molekylär dockning för drogdesign.  (engelska)  // International Journal Of Molecular Sciences. - 2019. - 15 september ( vol. 20 , nr 18 ). - doi : 10.3390/ijms20184574 . — PMID 31540192 .
  10. ↑ Suresh PS , Kumar A. , Kumar R. , Singh VP An in silico correction of insilico approach to bioremediation: laccase as a case study.  (engelska)  // Journal Of Molecular Graphics & Modeling. - 2008. - Januari ( vol. 26 , nr 5 ). - s. 845-849 . - doi : 10.1016/j.jmgm.2007.05.005 . — PMID 17606396 .
  11. ↑ 1 2 Hetényi C. , van der Spoel D. Blind dockning av läkemedelsstora föreningar till proteiner med upp till tusen rester.  (engelska)  // FEBS Letters. - 2006. - 20 februari ( vol. 580 , nr 5 ). - P. 1447-1450 . - doi : 10.1016/j.febslet.2006.01.074 . — PMID 16460734 .
  12. ↑ Thomsen R. , Christensen MH MolDock: en ny teknik för molekylär dockning med hög precision.  (engelska)  // Journal Of Medicinal Chemistry. - 2006. - 1 juni ( vol. 49 , nr 11 ). - P. 3315-3321 . - doi : 10.1021/jm051197e . — PMID 16722650 .
  13. ↑ Volkamer A. , ​​Kuhn D. , Grombacher T. , Rippmann F. , Rarey M. Kombinera globala och lokala åtgärder för strukturbaserade drogbarhetsförutsägelser.  (engelska)  // Journal Of Chemical Information And Modeling. - 2012. - 27 februari ( vol. 52 , nr 2 ). - s. 360-372 . doi : 10.1021 / ci200454v . — PMID 22148551 .
  14. ↑ Meng Elaine C. , Shoichet Brian K. , Kuntz Irwin D. Automatiserad dockning med nätbaserad energiutvärdering  //  Journal of Computational Chemistry. - 1992. - Maj ( vol. 13 , nr 4 ). - P. 505-524 . — ISSN 0192-8651 . - doi : 10.1002/jcc.540130412 .
  15. ↑ doi : 10.1002/(SICI)1096-987X(19981115)19:14<1639::AID-JCC10>
    3.0.CO ; 2 - B
  16. ↑ Feig M. , Onufriev A. , Lee MS , Im W. , Case DA , Brooks CL 3rd. Prestandajämförelse av generaliserade born- och Poisson-metoder vid beräkning av elektrostatiska solvatiseringsenergier för proteinstrukturer.  (engelska)  // Journal Of Computational Chemistry. - 2004. - 30 januari ( vol. 25 , nr 2 ). - s. 265-284 . doi : 10.1002 / jcc.10378 . — PMID 14648625 .
  17. ↑ Andrusier N. , Mashiach E. , Nussinov R. , Wolfson HJ Principer för flexibel protein-protein dockning.  (engelska)  // Proteiner. - 2008. - 1 november ( vol. 73 , nr 2 ). - s. 271-289 . - doi : 10.1002/prot.22170 . — PMID 18655061 .
  18. ↑ Andrusier Nelly , Mashiach Efrat , Nussinov Ruth , Wolfson Haim J. Principer för flexibel protein-protein dockning  //  Proteiner: Struktur, funktion och bioinformatik. - 2008. - 24 juli ( vol. 73 , nr 2 ). - s. 271-289 . — ISSN 0887-3585 . - doi : 10.1002/prot.22170 .
  19. ↑ Takekura H. , Flucher B.E. , Franzini-Armstrong C. Sekventiell dockning, molekylär differentiering och positionering av T-Tubule/SR-övergångar i utvecklande musskelettmuskel.  (engelska)  // Developmental Biology. - 2001. - 15 november ( vol. 239 , nr 2 ). - S. 204-214 . - doi : 10.1006/dbio.2001.0437 . — PMID 11784029 .
  20. ↑ Ramirez UD , Myachina F. , Stith L. , Jaffe EK Dockning till stora allosteriska bindningsställen på proteinytor.  (engelska)  // Framsteg inom experimentell medicin och biologi. - 2010. - Vol. 680 . - s. 481-488 . - doi : 10.1007/978-1-4419-5913-3_54 . — PMID 20865533 .
  21. ↑ Shoichet Brian K. , Kuntz Irwin D. , Bodian Dale L. Molecular docking using form descriptors  //  Journal of Computational Chemistry. - 1992. - April ( vol. 13 , nr 3 ). - s. 380-397 . — ISSN 0192-8651 . - doi : 10.1002/jcc.540130311 .
  22. ↑ Cai W. , Shao X. , Maigret B. Protein-ligandigenkänning med användning av sfäriska harmoniska molekylära ytor: mot ett snabbt och effektivt filter för screening med stor virtuell genomströmning.  (engelska)  // Journal Of Molecular Graphics & Modeling. - 2002. - Januari ( vol. 20 , nr 4 ). - s. 313-328 . - doi : 10.1016/s1093-3263(01)00134-6 . — PMID 11858640 .
  23. ↑ Morris RJ , Najmanovich RJ , Kahraman A. , Thornton JM Verkliga sfäriska harmoniska expansionskoefficienter som 3D-formdeskriptorer för proteinbindande ficka och ligandjämförelser.  (engelska)  // Bioinformatik. - 2005. - 15 maj ( vol. 21 , nr 10 ). - P. 2347-2355 . - doi : 10.1093/bioinformatics/bti337 . — PMID 15728116 .
  24. ↑ Kahraman A. , Morris RJ , Laskowski RA , Thornton JM Formvariation i proteinbindande fickor och deras ligander.  (engelska)  // Journal Of Molecular Biology. - 2007. - 20 april ( vol. 368 , nr 1 ). - s. 283-301 . - doi : 10.1016/j.jmb.2007.01.086 . — PMID 17337005 .
  25. ↑ Huang N. , Shoichet BK , Irwin JJ Benchmarking-set för molekylär dockning.  (engelska)  // Journal Of Medicinal Chemistry. - 2006. - 16 november ( vol. 49 , nr 23 ). - P. 6789-6801 . - doi : 10.1021/jm0608356 . — PMID 17154509 .
  26. ↑ Wu Q. , Peng Z. , Zhang Y. , Yang J. COACH-D: förbättrad förutsägelse av protein-ligandbindningsställen med förfinade ligandbindande poser genom molekylär dockning.  (engelska)  // Nucleic Acids Research. - 2018. - 2 juli ( vol. 46 , nr W1 ). - s. 438-442 . - doi : 10.1093/nar/gky439 . — PMID 29846643 .
  27. ↑ Coleman R.G. , Carchia M. , Sterling T. , Irwin JJ , Shoichet B.K. Ligandposition och orienteringsprovtagning i molekylär dockning.  (engelska)  // PloS One. - 2013. - Vol. 8 , nr. 10 . - P. e75992-75992 . - doi : 10.1371/journal.pone.0075992 . — PMID 24098414 .
  28. ↑ 1 2 Guedes IA , de Magalhães CS , Dardenne LE Receptor-ligand molekylär dockning.  (engelska)  // Biofysiska recensioner. - 2014. - Mars ( vol. 6 , nr 1 ). - S. 75-87 . - doi : 10.1007/s12551-013-0130-2 . — PMID 28509958 .
  29. ↑ E. V. Katkova. Undersökning av genetiska algoritmparametrars inverkan på dockningseffektivitet med hjälp av SOL-programmet  // Computational methods and programmering. - 2012. - T. 13 , nr 4 . - S. 536-550 .
  30. ↑ Pegg SC , Haresco JJ , Kuntz ID En genetisk algoritm för strukturbaserad de novo design.  (engelska)  // Journal Of Computer-aided Molecular Design. - 2001. - Oktober ( vol. 15 , nr 10 ). - P. 911-933 . - doi : 10.1023/a:1014389729000 . — PMID 11918076 .
  31. ↑ Oshiro CM , Kuntz ID , Dixon JS Flexibel liganddockning med hjälp av en genetisk algoritm.  (engelska)  // Journal Of Computer-aided Molecular Design. - 1995. - April ( vol. 9 , nr 2 ). - S. 113-130 . - doi : 10.1007/BF00124402 . — PMID 7608743 .
  32. ↑ Baxter CA , Murray CW , Clark DE , Westhead DR , Eldridge MD Flexibel dockning med Tabu-sökning och en empirisk uppskattning av bindningsaffinitet.  (engelska)  // Proteiner. - 1998. - 15 november ( vol. 33 , nr 3 ). - s. 367-382 . - doi : 10.1002/(SICI)1097-0134(19981115)33:3<367::AID-PROT6>3.0.CO;2-W . — PMID 9829696 .
  33. ↑ Namasivayam V. , Günther R. pso@autodock: ett snabbt flexibelt molekylärt dockningsprogram baserat på Swarm-intelligens.  (engelska)  // Chemical Biology & Drug Design. - 2007. - December ( vol. 70 , nr 6 ). - s. 475-484 . - doi : 10.1111/j.1747-0285.2007.00588.x . — PMID 17986206 .
  34. ↑ 1 2 Gray JJ , Moughon S. , Wang C. , Schueler-Furman O. , Kuhlman B. , Rohl CA , Baker D. Protein-proteindockning med samtidig optimering av stelkroppsförskjutning och sidokedjekonformationer.  (engelska)  // Journal Of Molecular Biology. - 2003. - 1 augusti ( vol. 331 , nr 1 ). - S. 281-299 . - doi : 10.1016/s0022-2836(03)00670-3 . — PMID 12875852 .
  35. ↑ Lyskov S. , Gray JJ RosettaDock-servern för lokal protein-protein dockning.  (engelska)  // Nucleic Acids Research. - 2008. - 1 juli ( vol. 36 ). - S. 233-238 . - doi : 10.1093/nar/gkn216 . — PMID 18442991 .
  36. ↑ Murcko MA Beräkningsmetoder för att förutsäga bindande fri energi i ligand-receptorkomplex.  (engelska)  // Journal Of Medicinal Chemistry. - 1995. - 22 december ( vol. 38 , nr 26 ). - P. 4953-4967 . - doi : 10.1021/jm00026a001 . — PMID 8544170 .
  37. ↑ T. V. Pyrkov, I. V. Ozerov, E. D. Balitskaya, R. G. Efremov. MOLEKYLÄR DOCKNING: ROLLEN AV INVVALENS INTERAKTIONER I BILDNING AV KOMPLEX AV PROTEINER MED NUKLEOTIDER OCH PEPTIDER  (ryska)  // Nauka : artikel. - 2010. - 29 januari ( vol. 36 , nr 4 ). - S. 482-492 .
  38. ↑ Xu X. , Huang M. , Zou X. Dockningsbaserad invers virtuell screening: metoder, applikationer och utmaningar.  (engelska)  // Biofysikrapporter. - 2018. - Vol. 4 , nr. 1 . - S. 1-16 . - doi : 10.1007/s41048-017-0045-8 . — PMID 29577065 .
  39. ↑ Dominguez C. , Boelens R. , Bonvin AM HADDOCK: en protein-protein dockningsmetod baserad på biokemisk eller biofysisk information.  (engelska)  // Journal Of The American Chemical Society. - 2003. - 19 februari ( vol. 125 , nr 7 ). - P. 1731-1737 . doi : 10.1021 / ja026939x . — PMID 12580598 .
  40. ↑ Bursulaya Badry D. , Totrov Maxim , Abagyan Ruben , Brooks III Charles L. Jämförande studie av flera algoritmer för flexibel liganddockning  //  Journal of Computer-Aided Molecular Design. - 2003. - November ( vol. 17 , nr 11 ). - s. 755-763 . — ISSN 0920-654X . - doi : 10.1023/B:JCAM.0000017496.76572.6f .
  41. ↑ Huang Niu , Shoichet Brian K. , Irwin John J. Benchmarking Sets for Molecular Docking  //  Journal of Medicinal Chemistry. - 2006. - November ( vol. 49 , nr 23 ). - P. 6789-6801 . — ISSN 0022-2623 . - doi : 10.1021/jm0608356 .
  42. ↑ Chen Rong , Mintseris Julian , Janin Jo�l , Weng Zhiping. Ett protein-protein dockningsriktmärke  //  Proteiner: Struktur, funktion och genetik. - 2003. - 29 maj ( vol. 52 , nr 1 ). - S. 88-91 . — ISSN 0887-3585 . - doi : 10.1002/prot.10390 .
  43. ↑ Hartshorn Michael J. , Verdonk Marcel L. , Chessari Gianni , Brewerton Suzanne C. , Mooij Wijnand TM , Mortenson Paul N. , Murray Christopher W. Diverse, High-Quality Test Set for the Validation of Protein-Ligand Docking  Performance .)  // Journal of Medicinal Chemistry. - 2007. - Februari ( vol. 50 , nr 4 ). - s. 726-741 . — ISSN 0022-2623 . doi : 10.1021 / jm061277y .
  44. ↑ Mysinger Michael M. , Carchia Michael , Irwin John. J. , Shoichet Brian K. Katalog över användbara lockbeten, förbättrade (DUD-E): Bättre ligander och lockbete för bättre benchmarking  //  Journal of Medicinal Chemistry. - 2012. - 5 juli ( vol. 55 , nr 14 ). - P. 6582-6594 . — ISSN 0022-2623 . doi : 10.1021 / jm300687e .
  45. ↑ Hauser Alexander Sebastian , Windshügel Björn. LEADS-PEP: A Benchmark Data Set for Assessment of Peptide Docking Performance  //  Journal of Chemical Information and Modeling. - 2016. - 11 januari ( vol. 56 , nr 1 ). - S. 188-200 . — ISSN 1549-9596 . - doi : 10.1021/acs.jcim.5b00234 .
  46. ↑ Chen Yu-Chian. Akta dig för dockning!  (engelska)  // Trends in Pharmacological Sciences. - 2015. - Februari ( vol. 36 , nr 2 ). - S. 78-95 . — ISSN 0165-6147 . - doi : 10.1016/j.tips.2014.12.001 .
  47. ↑ Saikia Surovi , Bordoloi Manobjyoti. Molecular Docking: Utmaningar, framsteg och dess användning i Drug Discovery Perspective  //  Current Drug Targets. - 2019. - 5 mars ( vol. 20 , nr 5 ). - s. 501-521 . — ISSN 1389-4501 . - doi : 10.2174/1389450119666181022153016 .
  48. ↑ Paquet Eric , L. Viktor Herna. Jämförelse och dockning av makromolekylär struktur: en algoritmisk översyn  //  Aktuell farmaceutisk design. - 2013. - 1 februari ( vol. 19 , nr 12 ). - P. 2183-2193 . — ISSN 1381-6128 . - doi : 10.2174/1381612811319120006 .
  49. ↑ Hernndez-Santoyo Alejandra , Yair Aldo , Altuzar Victor , Vivanco-Cid Hctor , Mendoza-Barrer Claudia. Protein-Protein och Protein-Ligand Docking  //  Protein Engineering - Technology and Application. - 2013. - 29 maj. — ISBN 9789535111382 . - doi : 10.5772/56376 .