Immunotoxikologi är en disciplin, gren av toxikologi som studerar effekten av xenobiotika på immunförsvaret . Inom ramen för immunotoxikologi särskiljs sådana avsnitt som allmän, speciell och industriell immunotoxikologi. I allmänhet motsvarar differentieringen av denna riktning huvudsektionerna av toxikologi.
Den vetenskapliga riktningen som studerar xenobiotikas effekt på kroppens och immunsystemets ospecifika resistens - immunotoxikologi - har bildats under de senaste 30 åren. 1978 publicerades det första numret av tidskriften Immunopharmacology and Immunotoxicology i Storbritannien , följt av tidskriften Immunotoxicology 2004. Däremot har artiklar om immunotoxikologi förekommit i olika tidskrifter (främst immunologi) mycket tidigare. Sedan 1979 har ordet "immunotoxikologi" använts i den internationella litteraturen , vilket sammanfattar nya koncept och forskningsresultat som publiceras i Annals of the New York Academy of Sciences .
Samma år sker det första försöket att flytta immunotoxikologi från immunologi till toxikologi, och denna förändring slutar med att immunotoxikologin erkänns fullt ut som ett toxikologiskt område (Descotes J., 2004) [1] ). 1986 publicerades den första grundläggande monografin om läkemedels och giftiga kemikaliers immuntoxikologi (Descotes J., 1986) [2] . Den andra och tredje upplagan av denna bok publicerades 1988 respektive 2004 [3] .
Vid International Society of Toxicology leds Immunotoxikologisektionen av RJ Smialowicz. I. Kimber, en välkänd immunotoxikolog som arbetar med toxikoallergologi, arbetar i Manchester (Storbritannien); i Ryssland utvecklas denna riktning av P. F. Zabrodsky .
Ämnet för immunotoxikologi är studiet av effekten på immunstatusen hos giftiga kemikalier, såväl som farmakologiska medel och biologiska medel (Zabrodsky P.F., 1998 [4] , [5] (otillgänglig länk) , 2002 [6] ; Descotes J. ., 1986, [7] , 2004, [8] ) I det här fallet kan skador på immunsystemet vara både resultatet av direkta och indirekta effekter av främlingsfientliga läkemedel och/eller deras metaboliter . Dessutom kan xenobiotika (eller deras metaboliter) utveckla en immunreaktion med bildandet av antikroppar . Möjligheten att modifiera giftiga föreningar bör också noteras, som ett resultat av vilket de förvärvar egenskaperna hos ett antigen . Det är också möjligt att bilda antikroppar mot det toxiska antigenkomplexet (Zabrodsky P.F., 1998, Sullivan JB, 1989).
Studiet av effekten av xenobiotika på immunhomeostas är ett av de mest akuta problemen inom toxikologi. Detta beror, för det första, på betydande miljöföroreningar av olika föreningar som förändrar immunsvar (på grund av skador på immunocyter och andra blodkroppar) och orsakar olika sjukdomar; för det andra, med behovet av att korrigera kränkningar av immunstatus både vid kronisk förgiftning och akut förgiftning , olyckor i kemiska anläggningar, brott mot säkerhetsföreskrifter på jobbet, hemma, under transport, lagring och förstörelse av lager av giftiga ämnen ( Zabrodsky P. F. ., 2002 [9] , 2007 [10] ).
Data om effekten av giftiga ämnen på immunsystemet är av både teoretisk betydelse, avslöjar okända mekanismer för reglering av immunogenes, och praktiska, gör det möjligt för oss att revidera de högsta tillåtna koncentrationerna av olika kemiska föreningar, för att utföra vetenskapligt baserad förebyggande och behandling av många infektiösa , allergiska , som härrör från akuta och kroniska förgiftningar med giftiga ämnen, autoimmuna och onkologiska sjukdomar som ett resultat av dysfunktion av immunsystemet.
Immuntoxicitet är egenskapen hos xenobiotika att orsaka undertryckande av immunreaktioner, manifestation av överkänslighetsreaktioner (omedelbara eller fördröjda typer) eller autoimmuna reaktioner. Möjligheterna att förverkliga den immunotoxiska (immunotropa) effekten av främlingsfientliga läkemedel är mycket olika. När man överväger deras inflytande på ospecifik resistens och immunsystemet på kroppens nivå, är det nödvändigt att notera det nära sambandet mellan verkan av giftiga ämnen på dessa system och funktionen hos det centrala nervsystemet och det endokrina systemet . Således kombineras den indirekta effekten av xenobiotika genom det centrala nervsystemet och endokrina systemen med den direkta effekten av xenobiotika på ospecifika resistensfaktorer i kroppen, morfologiska och funktionella system i immunsystemet.
När xenobiotika verkar på immunkompetenta celler och andra celler som är involverade i immunsvaret är följande alternativ möjliga: exponering genom de centrala och perifera nerv- och endokrina systemen, i synnerhet på grund av implementeringen av effekterna av olika mediatorer ( acetylkolin , katekolaminer , neuropeptider, etc.), och även verkan av hormonerna i hypofysen , binjuren , sköldkörteln och andra endokrina organ; direkt effekt av giftmedlet på immunocyter; verkan av biotransformationsprodukter (i levern , lungorna , huden , lymfocyterna ) immunotropisk verkan av en giftig substans som antigen; interaktionen av ett toxiskt ämne, som är en hapten, med proteiner för att bilda ett komplex som verkar på immunocyter och andra celler involverade i immunsvaret som ett antigen; verkan av ett främlingsfientligt medel som en tolerogen (i detta fall avbryter eller minskar det giftiga medlet implementeringen av humorala eller cellulära immunsvar).
När man överväger effekten av toxiska substanser på immunokompetenta celler (och andra celler involverade i immunsvaret) på cellulär och subcellulär nivå, bör följande huvudmekanismer särskiljas (Zabrodsky P.F., 1998, 2002) initiering av lipidperoxidation av cellmembran genom att ett toxiskt ämne, i synnerhet genom inaktivering av antioxidantenzymer och vitaminer (superoxiddismutas, katalas, peroxidas, glutationtransferas, glutationperoxidas, alfa-tokoferol, betakaroten, vitamin E, A, C); anslutning av polyaromatiska klorerade kolväten (dibenspararadioxiner, dibensfuraner) med Ah-receptorn i immunocytmembranets cytosol med efterföljande inträde i cellkärnan och interaktion med DNA ; verkan av mediatorer och hormoner i de centrala och perifera nerv- och endokrina systemen på immunocytmembranets receptorer; inaktivering av enzymer i cytosolen och lymfocytmembranet (acetylkolinesteras, koenzymer från pyruvatoxidassystemet, etc.), såväl som enzymer i vävnadsandningssystemet i immunocyternas mitokondrier; induktion eller inhibering av syntesen av P-450-beroende monooxygenaser, lokaliserade huvudsakligen i naturliga mördarceller och T-lymfocyter ; påverkan på cellmembranet, dess skada med efterföljande bildande av autoantikroppar som interagerar med immunocyten.
I processen för immunogenes kan xenobiotika påverka olika immunocyter och deras prekursorer upp till den pluripotenta hematopoetiska stamcellen.
När makrofager, T- (Th2-celler) och B-lymfocyter interagerar , vilket resulterar i T-beroende antikroppsbildning (syntes av immunglobuliner av plasmaceller till vilka B-lymfocyter differentierar), kan xenobiotika påverka både cellerna som är involverade i detta samarbete och och på deras produktion av olika cytokiner (tumörnekrosfaktorer, interferoner , interleukiner ) av makrofager och Th2-lymfocyter, som ett resultat av vilket syntesen av immunglobuliner av olika klasser minskar, och i överkänslighetsreaktioner induceras produktionen av klass E immunglobuliner . Xenobiotika kan främst påverka T-lymfocyter, de flesta xenobiotika (Zabrodsky P.F., 2007); (Descotes J., 1986, 2004), några immunsuppressiva medel ( rapamycin ) ( metanol , formaldehyd , myrsyra ) [11] , [12] , [13] , ett antal farmakologiska medel ( metotrexat ), relaterade till immunsuppressiva medel ( immunsuppressiva ) , som kan påverka B-lymfocyter och plasmaceller, vilket minskar deras produktion av immunglobuliner .
Effekten av xenobiotika på mekanismen för realisering av cellulär immunitet, utförd av cytotoxiska T-lymfocyter (T-dödare) med deltagande av Th2-lymfocyter, är olika. Dess kränkning kan vara förknippad med verkan av giftmedlet på absorption, bearbetning, presentation av det med molekyler av det stora histokompatibilitetskomplexet klass II till Th1- lymfocyter som producerar γ-interferon och andra cytokiner , på prekursorerna till T-mördarceller, regulatoriska T-lymfocyter , funktionen hos T-dödare som utför en cytotoxisk reaktion. Orsaken till sekundära (inklusive post-intoxication) immunbristtillstånd kan vara skador på DNA- strukturen hos lymfocyter och/eller DNA-reparationsprocesser under påverkan av endogena metaboliter eller farmakologiska medel, och nedsatt funktion hos immunocyter kan bero på underlägsenhet hos processer för omarrangemang av immunoglobulingener , eftersom dessa processer involverar samma enzymer som vid DNA-reparation (Zabrodsky P.F., 2002).
Således kan xenobiotikas immunotoxicitet beaktas på olika nivåer av kroppsintegration: system och organ, cellulära, subcellulära och molekylära. Dessutom bör det tas med i beräkningen att implementeringen av de immunotropa effekterna av toxiska ämnen sker i olika stadier av immunogenesen, såväl som i processen för cellsamverkan under induktionen av humorala eller cellulära immunsvar. Beroende på den dominerande förändringen i organismens ospecifika resistens, humorala och cellulära immunsvar eller egenskaperna hos deras kombinerade skada, kan olika typer av störningar i organismens ospecifika resistens och immunstatus urskiljas (Zabrodsky P.F., 1998, 2002, 2007; Descotes J., 1986, 2004).
Som regel hämmar xenobiotika i viss utsträckning den ospecifika resistensen hos organismen, humorala och cellulära immunsvar. Samtidigt utesluts inte olika överkänslighetsreaktioner (typ 1-5, när vissa reaktioner i immunsystemet ökar). Dessa reaktioner, såväl som undertryckandet av immunsvaret, kan vara en manifestation av xenobiotikas immuntoxicitet. Varianter är möjliga när en av komponenterna som ger immunhomeostas ökar med undertryckandet av andra.
Xenobiotika orsakar främst kontakt- och luftvägsallergiska reaktioner . Kontaktallergener aktiverar Th1 -lymfocyter , som med hjälp av cytokiner ( IL-2 , γ-interferon , tumörnekrosfaktor-β , etc.) rekryterar makrofager och monocyter för att genomföra en typ IV överkänslighetsreaktion (fördröjd typ överkänslighet). Denna reaktion involverar Langerhans-celler och keratinocyter . Dessutom hämmar kontaktallergener , genom att producera IL-2 , y-interferon och tumörnekrosfaktor-β , syntesen av IgE . Respiratoriska allergener , som verkar på Th2-lymfocyter , aktiverar deras produktion av IL-4 , IL-5 , IL-6 , IL-10 , som främjar syntesen av IgE av plasmaceller . Dessa immunglobuliner lokaliserade på mastceller , interagerar med antigener ( allergener ), orsakar en respiratorisk allergisk reaktion (typ I överkänslighetsreaktion) (Kimber I., 1996).
Farmakologiska medel kan orsaka läkemedelsintolerans orsakad av allergiska reaktioner av typ I, II, III genom att kombineras med olika komponenter i kroppen (särskilt med blodkroppar) och förvandlas från en hapten till ett fullfjädrat antigen . Vid interaktion med blodkroppar bildas cytotoxiska antikroppar och realiseras av en allergisk reaktion av typ II. Läkemedel , genom att binda till serumproteiner , kan orsaka reaktioner III, på grund av bildandet av immunkomplex .
Xenobiotika kan orsaka autoimmuna reaktioner (autoimmuna processer och autoimmuna sjukdomar) [1] relaterade till immuntoxicitet. Ett antal författare beskriver dem som överkänslighetsreaktioner av typ V. Således är en typ V-reaktion ( autosensibilisering på grund av antikroppar) möjlig när antikroppar (främlingsfientliga) interagerar med nyckelkomponenter på cellytan (till exempel med en hormonreceptor , vilket leder till cellaktivering) (Zabrodsky P. F., 2002, 2007] ; Descotes J., 2004).