Konstgjorda organ och vävnader

Den aktuella versionen av sidan har ännu inte granskats av erfarna bidragsgivare och kan skilja sig väsentligt från versionen som granskades den 31 december 2019; kontroller kräver 39 redigeringar .

Konstgjorda organ är anordningar utformade för att tillfälligt eller permanent ersätta funktionerna hos mottagarens inhemska organ . Kan vara både permanent och tillfällig; både inre (som ska implanteras i kroppen) och externa [1] .

Per definition menas att enheten inte ska vara permanent bunden till en stationär strömkälla eller andra stationära manipulationer såsom filterbyten eller kemiska behandlingsprocedurer. (Periodisk snabbladdning av batterier, påfyllning av kemikalier och/eller rengöring/byte av filter förutom en anordning som kallas ett konstgjort organ.) [2] Således är dialysmaskinen en mycket framgångsrik och kritisk livsuppehållande anordning, den ersätter nästan helt njurarnas funktioner , men det är inte ett konstgjort organ.

Utnämning

Tillverkningen och installationen av konstgjorda organ, till en början extremt mödosam och kostsam, kan kräva år av konstant underhåll som ett naturligt organ inte kräver. [3]

Människans användning av konstgjorda organ föregår nästan alltid omfattande djurförsök. [4] [5] [6] Människotestning är ofta begränsad till de som är obotligt sjuka eller som inte har fått hjälp av andra behandlingar.

Exempel

Proteser

Konstgjorda armar och ben, eller proteser, är designade för att återställa funktionen hos amputerade lemmar. Mekaniska anordningar som gör att amputerade kan gå igen eller fortsätta att använda två händer har förmodligen använts sedan urminnes tider, [7] varav den mest kända var en enkel träbit. Sedan dess har utvecklingen av proteser gått snabbt framåt. Plast och andra material , såsom kolfiber , har tillåtit konstgjorda lemmar att bli starkare och lättare, vilket begränsar mängden kraft som krävs för att driva lem. Ytterligare material gjorde att proteserna såg mycket mer realistiska ut. [8]  Proteser kan grovt klassificeras i övre och nedre extremiteter och kan anta en mängd olika former och storlekar.

Nya framsteg inom protetik inkluderar ytterligare nivåer av integration med människokroppen. Elektroder kan placeras i neural vävnad och stammen kan tränas för att kontrollera protesen. Denna teknik har använts i både djur och människor. [9]  Protesen kan styras direkt av hjärnan eller av ett implantat i olika muskler. [tio]

Blåsan

De två huvudsakliga metoderna för blåsfunktionsersättning involverar antingen omdirigering av urinflödet eller fullständig blåsersättning. [11]  Standardmetoder för blåsersättning inkluderar tillverkning av en blåsäck från tarmvävnad. [11] Från och med 2017 gjordes försök att odla urinblåsan med stamceller i kliniska studier , men denna procedur var experimentell . [12] [13]

Hjärna

Neuroprotetik är en serie anordningar som kan ersätta en motorisk, sensorisk eller kognitiv förmåga som kan ha skadats av skada eller sjukdom.

Neurostimulatorer, inklusive djupa hjärnstimulatorer, skickar elektriska impulser till hjärnan för att behandla neurologiska och rörelsestörningar, inklusive Parkinsons sjukdom , epilepsi, behandlingsresistent depression och andra tillstånd som urininkontinens. Istället för att ersätta befintliga neurala nätverk för att återställa funktionen, är dessa enheter mer benägna att ingripa i felaktiga nervcentra för att lindra symtomen . [14] [15] [16]

Forskare skapade 2013 en minihjärna som utvecklade viktiga neurologiska komponenter före de tidiga stadierna av fostrets mognad. [17]

Cavernous kroppar

För behandling av erektil dysfunktion kan båda corpora cavernosa permanent kirurgiskt ersättas med uppblåsbara penisimplantat . Detta är en radikal terapeutisk operation, endast reserverad för män som lider av sexuell dysfunktion, som inte är lämpliga för alla andra behandlingsmetoder. En implanterad pump i ljumsken eller pungen kan manuellt manipuleras för att fylla dessa konstgjorda reservoarer, som ersätter naturliga corpus cavernosum, från den implanterade reservoaren för att uppnå en erektion. [arton]

Testes

Män som drabbats av testikelavvikelser till följd av fosterskador eller trauma har kunnat ersätta den skadade testikeln med en testikelprotes. Även om protesen inte återställer den biologiska reproduktiva funktionen, har anordningen visat sig förbättra den mentala hälsan hos dessa patienter. [19]

Öra

I fall där en person är helt döv eller hörselskada på båda öronen, kan ett cochleaimplantat implanteras kirurgiskt . Cochleaimplantat omsluter det mesta av det perifera hörselsystemet och ger en känsla av ljud genom en mikrofon och en del elektronik som sitter utanför huden, vanligtvis bakom örat. Externa komponenter överför en signal till en rad elektroder placerade i skalet, vilket i sin tur stimulerar öronnerven. [tjugo]

Vid skada på ytterörat kan en kraniofacial protes krävas.

Öga

Hittills är den mest framgångsrika ersättningen för ögats funktion en extern miniatyriserad digitalkamera med en fjärransluten enkelriktad elektronisk gränssnitt implanterad i näthinnan, synnerven eller andra relevanta områden i hjärnan. Den nuvarande teknikens ståndpunkt ger endast partiell funktionalitet såsom igenkänning av ljusstyrkanivåer, färgmönster och/eller grundläggande geometriska former, vilket bevisar konceptets potential. [21]

Olika forskare har visat att näthinnan utför strategisk bildförbehandling för hjärnan. Problemet med att skapa ett fullt fungerande konstgjort elektroniskt öga är ännu svårare. Framsteg när det gäller artificiell anslutning till näthinnan, synnerven eller relaterade områden i hjärnan, i kombination med nuvarande framsteg inom datavetenskap, förväntas avsevärt förbättra prestandan för denna teknik.

Hjärta

Konstgjorda kardiovaskulära organ implanteras i fall där hjärtat , dess klaffar eller någon annan del av cirkulationssystemet är irreversibelt skadad. Ett konstgjort hjärta används vanligtvis för att tillfälligt vänta på en hjärttransplantation eller om permanent hjärtersättning inte är möjlig. Konstgjorda pacemakers är en kardiovaskulär enhet som kan implanteras för intermittent förstärkning ( defibrillatorläge ), kontinuerlig förstärkning eller fullständig bypass av hjärtats naturliga levande pacemaker efter behov. Ventrikulära stödanordningar är ett annat alternativ, som fungerar som mekaniska cirkulationsanordningar som delvis eller helt ersätter funktionen av hjärtsvikt utan att ta bort själva hjärtat. [22]

Dessutom forskas laboratoriehjärtan och 3D-bioprintade hjärtan. För närvarande är forskare begränsade i sin förmåga att växa och skriva ut hjärtan på grund av svårigheten att få blodkärl och vävnader att samarbeta. [23] [24] [25]

Njure

Det rapporterades att forskare från University of California i San Francisco håller på att utveckla en implanterbar konstgjord njure. [26] Sedan 2018 har dessa forskare gjort betydande framsteg, men letar fortfarande efter sätt att förhindra blodpropp i samband med deras implantat. [27]

Lever

HepaLife utvecklar en bioartificiell leveranordning för att behandla leversvikt med stamceller. Den konstgjorda levern är avsedd att fungera som ett hjälpmedel för att låta levern återhämta sig eller i väntan på en donatorlever. Detta möjliggörs endast av det faktum att det använder riktiga leverceller ( hepatocyter ) och är då inte ett permanent substitut. [28]

Forskare i Japan har funnit att en blandning av mänskliga leverprogenitorceller (till skillnad från mänskligt inducerade pluripotenta stamceller) och två andra celltyper spontant kan bilda tredimensionella strukturer som kallas "leverknoppar". [29]

Lungor

En konstgjord lunga är en implanterad anordning som syresätter blodet och tar bort koldioxid från blodet. En konstgjord lunga är utformad för att ta på sig några av funktionerna hos en biologisk lunga. Den skiljer sig från en hjärt-lungmaskin genom att den är extern och utformad för att utföra lungfunktion under längre tidsperioder snarare än på tillfällig basis. [trettio]

Extrakorporeal membransyresättning (ECMO) kan användas för att lindra betydande stress på inhemsk lung- och hjärtvävnad. I ECMO placeras en eller flera katetrar i patienten och en pump används för att tvinga blod runt ihåliga membranfibrer som byter ut syre och koldioxid med blodet. Liksom ECMO har Extracorporeal CO2 Removal (ECCO2R) en liknande struktur, men gynnar i första hand patienten genom att ta bort koldioxid snarare än syresättning för att ge enkel avslappning och läkning. [31]

Äggstockar

Grunden för utvecklingen av den konstgjorda äggstocken lades i början av 1990-talet. [32]

Patienter i reproduktiv ålder som utvecklar cancer genomgår ofta kemoterapi eller strålbehandling, vilket skadar oocyterna och leder till tidig klimakteriet. En konstgjord mänsklig äggstock utvecklades vid Brown University [33]  med hjälp av självorganiserande mikrovävnader skapade med hjälp av ny 3D petriskålsteknik. I en studie som finansierades och genomfördes av NIH 2017, lyckades forskare skriva ut 3D-äggstockar och implantera dem i sterila möss. [34] [6]  Den konstgjorda äggstocken kommer att användas för att mogna omogna oocyter i glas och utveckla ett system för att studera effekten av miljögifter på follikulogenesen .

Bukspottkörteln

En konstgjord bukspottkörtel används för att ersätta den endokrina funktionen hos en frisk bukspottkörtel för diabetiker och andra patienter som behöver det. Det kan användas för att förbättra insulinersättningsterapin tills den glykemiska kontrollen är nära det normala, vilket framgår av att man undviker komplikationerna av hyperglykemi, och det kan också underlätta terapibördan för den insulinberoende. Möjliga tillvägagångssätt inkluderar användningen av en kontrollerad insulinpump, utvecklingen av en bio-artificiell bukspottkörtel som består av ett biokompatibelt ark av inkapslade betaceller eller användningen av genterapi. [35] [36]

Thymus

Det finns inget implantat som utför tymuskörtelns funktion. Men forskarna kunde odla tymus från omprogrammerade fibroblaster . De uttryckte hopp om att detta tillvägagångssätt en dag skulle kunna ersätta eller komplettera neonatal tymustransplantation . [37]

Sedan 2017 har forskare vid UCLA utvecklat en konstgjord tymus som, även om den ännu inte är implanterbar, kan utföra alla funktionerna hos en riktig tymus. [38]

Luftstrupen

Området konstgjorda luftstrupar har varit under stor uppsikt tack vare Paolo Macchiarinis arbete vid Karolinska Institutet och på andra håll från 2008 till 2014, med förstasidesbevakning i tidningar och tv. Det väcktes oro för hans prestation 2014, och 2016 hade han fått sparken och ledande befattningshavare vid Karolinska universitetet hade fått sparken, inklusive personer som var involverade i Nobelpriset. [39] [40]

Från och med 2017 har utvecklingen av luftstrupen – ett ihåligt rör med celler – visat sig vara svårare än man först trodde. Utmaningar inkluderar den svåra kliniska situationen för personer som fungerar som kliniska kandidater som vanligtvis redan har genomgått flera procedurer; skapa ett implantat som fullt ut kan utvecklas och integreras med värden samtidigt som det motstår andningskrafter samt rotations- och longitudinella rörelser av luftstrupen. [41] Ett särskilt problem är valet av metoder för vitalisering av ett implantat erhållet från konstgjort eller naturligt material, eftersom användningen av celler från olika källor antingen kan stimulera migrationen av värdceller in i implantatmaterialets volym, eller att spridningen av donatorceller befolkade på materialet. [42]

Mänsklig förbättring

Det är också möjligt att designa och installera ett konstgjort organ för att ge sin ägare förmågor som inte finns i naturen. Forskning bedrivs inom områdena syn, minne och informationsbehandling. Viss pågående forskning är inriktad på att återställa korttidsminnet hos olycksoffer och långtidsminnet hos patienter med demens.

Ett framgångsområde kom när Kevin Warwick genomförde en serie experiment för att utöka sitt nervsystem via Internet för att styra en robotarm och den första direkta elektroniska kommunikationen mellan två personers nervsystem. [43]

Detta kan också inkludera nuvarande praxis att implantera subkutana chips för identifiering och lokaliseringsändamål (som RFID-taggar). [44]

Mikrochips

Organchips är enheter som innehåller ihåliga mikrokärl fyllda med celler som efterliknar vävnader och/eller organ som ett mikrofluidiskt system som kan ge nyckelinformation om kemiska och elektriska signaler. [45]

Denna information kan skapa olika applikationer, som att skapa "mänskliga modeller i glas" för både friska och sjuka organ, utveckla läkemedel vid toxicitetsscreening och ersätta djurförsök. [45]

Användningen av 3D-cellodlingsteknik gör det möjligt för forskare att återskapa den komplexa ECM som finns i levande djur för att efterlikna mänskliga reaktioner på mänskliga läkemedel och sjukdomar. Organ på chips används för att minska antalet misslyckanden i utvecklingen av nya läkemedel; mikroteknik möjliggör modellering av mikromiljön som ett organ.

Se även

Anteckningar

  1. Academic American Encyclopedia  (neopr.) . — Grolier, 1986. - ISBN 978-0-7172-2012-0 .
  2. Tang, R. Artificiella organ  (obestämd)  // Bios. - 1998. - T. 69 , nr 3 . - S. 119-122 . — .
  3. Mussivand, T.; Kung, RTV; McCarthy, P.M. et al. Kostnadseffektivitet för artificiella organteknologier kontra konventionell terapi  //  ASAIO Journal : journal. - 1997. - Vol. 43 , nr. 3 . - S. 230-236 . - doi : 10.1097/00002480-199743030-00021 . — PMID 9152498 .
  4. Varför används djur för att testa medicinska produkter? . FDA.org . Food and Drug Administration (4 mars 2016). Hämtad 16 mars 2016. Arkiverad från originalet 11 mars 2016.
  5. Giardino, R.; Fini, M.; Orienti, L. Laboratoriedjur för utvärdering av artificiella organ  (neopr.)  // International Journal of Artificial Organs. - 1997. - T. 20 , nr 2 . - S. 76-80 . - doi : 10.1177/039139889702000205 . — PMID 9093884 .
  6. 1 2 En bioprotetisk äggstock skapad med hjälp av 3D-printade mikroporösa ställningar återställer äggstocksfunktionen hos steriliserade möss. . NIH (maj 2017). Hämtad 30 januari 2018. Arkiverad från originalet 31 januari 2018.
  7. Finch, J. Medicinens konst: protesmedicinens antika ursprung  //  The Lancet  : tidskrift. - Elsevier , 2011. - Februari ( vol. 377 , nr 9765 ). - s. 348-349 . - doi : 10.1016/s0140-6736(11)60190-6 . — PMID 21341402 .  (inte tillgänglig länk)
  8. Konstgjord lem . Hur produkter tillverkas . Advameg, Inc. Hämtad 16 mars 2016. Arkiverad från originalet 16 april 2019.
  9. Motorlab - Multimedia (inte tillgänglig länk) . Hämtad 29 januari 2020. Arkiverad från originalet 1 augusti 2019. 
  10. Arkiverad kopia (länk ej tillgänglig) . Hämtad 29 januari 2020. Arkiverad från originalet 14 januari 2017. 
  11. 12 Urinavledning . _ National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (september 2013). Hämtad 29 januari 2020. Arkiverad från originalet 9 januari 2020.
  12. Adamowicz, J; Pokrywczynska, M; Van Breda, SV; Kloskowski, T; Drewa, T. Kortfattad recension: Tissue Engineering of Urinary Bladder; Har vi fortfarande en lång väg kvar? (engelska)  // Stem Cells Translational Medicine: journal. - 2017. - November ( vol. 6 , nr 11 ). - P. 2033-2043 . - doi : 10.1002/sctm.17-0101 . — PMID 29024555 . publikation med öppen tillgång
  13. Iannaccone, PM; Galat, V; Bury, M.I.; Ma, YC; Sharma, AK  Användbarheten av stamceller i pediatrisk urinblåsregenerering  // Pediatric Research : journal. - 2017. - 8 november ( vol. 83 , nr 1-2 ). - S. 258-266 . - doi : 10.1038/pr.2017.229 . — PMID 28915233 .
  14. Biomaterial: Principer och praxis  (obestämd) / Wong, JY; Bronzino, JD; Peterson, D.R. — Boca Raton, FL: CRC Press , 2012. — S. 281. — ISBN 9781439872512 .
  15. Ladda ner produktkodklassificeringsfiler . FDA.org/medicaldevices . Food and Drug Administration (4 november 2014). - "Relevant information i foiclass.zip-filen." Hämtad 16 mars 2016. Arkiverad från originalet 24 april 2019.
  16. Oxford Handbook of Clinical Surgery  / McLatchie, G.; Borley, N.; Chikwe, J. - Oxford, Storbritannien: Oxford University Press , 2013. - P. 794. - ISBN 9780199699476 .
  17. Poutintsev, Filip Konstgjorda organ - Transplantationens  framtid . Medium (20 augusti 2018). Hämtad: 15 september 2019.
  18. Simmons, M.; Montague DK Implantation av penisprotes: tidigare, nutid och framtid  // International  Journal of Impotence Research : journal. - 2008. - Vol. 20 , nej. 5 . - s. 437-444 . - doi : 10.1038/ijir.2008.11 . — PMID 18385678 .
  19. Testikelimplantat: Manskliniken | Urologi vid UCLA . urology.ucla.edu . Hämtad 15 september 2019. Arkiverad från originalet 20 augusti 2019.
  20. Cochleaimplantat . NIH-publikation nr. 11-4798 . National Institute on Deafness and Other Communication Disorders (februari 2016). Hämtad 16 mars 2016. Arkiverad från originalet 23 mars 2016.
  21. Geary, J. The Body Electric  . - Rutgers University Press , 2002. - P. 214. - ISBN 9780813531946 .
  22. Birks, EJ; Tansley, P.D.; Hardy, J. et al. Vänsterkammarhjälpanordning och läkemedelsbehandling för att vända hjärtsvikt  (engelska)  // New England Journal of Medicine  : tidskrift. - 2006. - Vol. 355 , nr. 18 . - P. 1873-1884 . - doi : 10.1056/NEJMoa053063 . — PMID 17079761 .
  23. Forskare kan nu 3D-skriva ut ett mänskligt hjärta med hjälp av biologiskt material . Hämtad 29 januari 2020. Arkiverad från originalet 4 november 2020.
  24. Trabekulerat embryonalt 3D-tryckt hjärta som proof-of-concept . Hämtad 29 januari 2020. Arkiverad från originalet 9 december 2020.
  25. Forskare odlade slående mänsklig hjärtvävnad på spenatblad . CNBC (27 mars 2017). Hämtad 30 januari 2018. Arkiverad från originalet 31 januari 2018.
  26. Konstgjorda njurar eliminerar dialys . Hämtad 29 januari 2020. Arkiverad från originalet 30 oktober 2019.
  27. Utvecklingen av konstgjorda njurar går framåt, tack vare samarbete från NIBIB Quantum-anslagstagare . www.nibib.nih.gov . Hämtad 11 september 2019. Arkiverad från originalet 8 oktober 2019.
  28. HepaLife - Artificiell lever (inte tillgänglig länk) . Hämtad 29 januari 2020. Arkiverad från originalet 10 maj 2017. 
  29. Takanori Takebe, Keisuke Sekine, Masahiro Enomura, et al. & Hideki Taniguchi (2013) Vaskulariserad och funktionell mänsklig lever från en iPSC-deriverad organknopptransplantation. Nature doi : 10.1038/nature12271
  30. Ota K. Framsteg i artificiella lungor  (neopr.)  // Journal of Artificial Organs. - 2010. - T. 13 , nr 1 . - S. 13-16 . - doi : 10.1007/s10047-010-0492-1 . — PMID 20177723 .
  31. Terragni PP, Birocco A., Faggiano C., Ranieri VM Extracorporeal CO2-borttagning  . - 2010. - T. 165. - S. 185-196. - (Bidrag till nefrologin). - ISBN 978-3-8055-9472-1 . - doi : 10.1159/000313758 .
  32. Gosden, RG Återställande av fertilitet i steriliserade möss genom överföring av primordiala äggstocksfolliklar   // Mänsklig reproduktion : journal. - 1990. - 1 juli ( vol. 5 , nr 5 ). - S. 499-504 . — ISSN 0268-1161 . - doi : 10.1093/oxfordjournals.humrep.a137132 .
  33. Krotz S, Robins J, Moore R, Steinhoff MM, Morgan J, Carson S. Modellera artificiell mänsklig äggstock genom prefabricerad cellulär självmontering. 64:e årsmötet för American Society for Reproductive Medicine, San Francisco, CA 2008
  34. Laronda, Monica M.; Rutz, Alexandra L.; Xiao, Shuo; Whelan, Kelly A.; Duncan, Francesca E.; Roth, Eric W.; Woodruff, Teresa K.; Shah, Ramille N. En bioprotetisk äggstock skapad med hjälp av 3D-tryckta mikroporösa ställningar återställer äggstockarnas funktion hos steriliserade möss  // Nature Communications  : journal  . - Nature Publishing Group , 2017. - Maj ( vol. 8 ). - S. 15261 . - doi : 10.1038/ncomms15261 . - . — PMID 28509899 .  I framtiden hoppas forskarna kunna replikera detta i såväl större djur som människor.
  35. Konstgjord bukspottkörtel . JDRF. Hämtad 16 mars 2016. Arkiverad från originalet 23 mars 2016.
  36. Samverkande ansträngningar nyckeln till att katalysera skapandet av en konstgjord bukspottkörtel . National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (1 mars 2014). Hämtad 16 mars 2016. Arkiverad från originalet 23 mars 2016.
  37. Bredenkamp, ​​N.; Ulyanchenko, S.; o'Neill, K.E.; Manley, N.R.; Vaidya, HJ; Blackburn, CC En organiserad och funktionell tymus genererad från FOXN1-omprogrammerade fibroblaster  // Nature Cell Biology  : journal  . - 2014. - Vol. 16 , nr. 9 . - P. 902-908 . - doi : 10.1038/ncb3023 . — PMID 25150981 .
  38. Kumar, Kalyan Möt den bioniska Thymus: Det konstgjorda organet för att pumpa T-celler för cancerbehandling  . Tech Times (12 april 2017). Hämtad 15 september 2019. Arkiverad från originalet 5 januari 2019.
  39. Astakhova, Alla. Superstar kirurg sparkade, igen, denna gång i Ryssland  (engelska)  // Science : journal. - 2017. - 16 maj. - doi : 10.1126/science.aal1201 .
  40. Från Confines Of Russia, den kontroversiella stamcellskirurgen försöker vädra skandalen . RadioFreeEurope/RadioLiberty (6 februari 2017). Hämtad 29 januari 2020. Arkiverad från originalet 26 augusti 2019.
  41. Den Hondt, M; Vranckx, JJ Rekonstruktion av defekter i luftstrupen  //  Journal of Materials Science: Materials in Medicine : journal. - 2017. - Februari ( vol. 28 , nr 2 ). — S. 24 . - doi : 10.1007/s10856-016-5835-x . — PMID 28070690 .
  42. Balyasin MV, Baranovsky DS, Demchenko AG, Fayzullin AL, Krasilnikova OA, Klabukov ID, Krasheninnikov ME, Lyundup AV, Parshin VD Experimentell ortotopisk implantation av det vävnadskonstruerade transplantatet av luftstrupen baserat på devitaliserad ställning som ympats med  // epitelialym Rysk tidskrift för transplantation och konstgjorda organ. - 2019. - T. 21 , nr 4 . — s. 96–107 . — ISSN 1995-1191 2412-6160, 1995-1191 . — doi : 10.15825/1995-1191-2019-4-96-107 . Arkiverad 24 november 2020.
  43. Warwick K., Gasson M., Hutt B., Goodhew I., Kyberd P., Schulzrinne H., Wu X. Tankekommunikation och kontroll: A First Step using Radiotelegraphy  //  IEE Proceedings - Communications : journal. - 2004. - Vol. 151 , nr. 3 . - S. 185-189 . - doi : 10.1049/ip-com:20040409 .
  44. Foster, Kenneth R.; Jaeger, Jan. Etiska konsekvenser av implanterbar radiofrekvensidentifiering (RFID)-taggar hos människor  //  The American Journal of Bioethics : journal. - 2008. - 23 september ( vol. 8 , nr 8 ). - S. 44-48 . - doi : 10.1080/15265160802317966 . — PMID 18802863 .
  45. 1 2 Zheng, Fuyin. Organ-on-a-chip-system: Microengineering to Biomimic Living Systems  (engelska)  // Liten: tidskrift. - 2016. - 22 februari ( vol. 12 , nr 17 ). - P. 2253-2282 . - doi : 10.1002/smll.201503208 . — PMID 26901595 .