Caspase 8

Caspase 8 ( engelska  Caspase 8 , förkortning CASP8 ) är ett proteolytiskt enzym , ett av kaspaserna , kodat av CASP8 -genen med samma namn , som hos människor är lokaliserad på den korta armen (p-armen) av den andra kromosomen . Troligtvis verkar det på caspase 3 . CASP8-ortologer [1] har identifierats i många däggdjursarter för vilka fullständiga genomdata finns tillgängliga. Dessa unika ortologer finns också hos fåglar.

Längden på proteinpolypeptidkedjan är 479 aminosyrarester och molekylvikten är 55 391 Da [2] .

Funktioner

CASP8-genen kodar för ett protein från familjen cystein-asparaginsyraproteas (kaspas). Den sekventiella aktiveringen av kaspaser spelar en central roll i exekveringsfasen av cellapoptos . Kaspaser existerar som inaktiva proenzymer som består av en prodomän, en stor proteassubenhet och en liten subenhet. Kaspasaktivering kräver proteolytisk bearbetning på konserverade inre asparaginsyrarester för att generera ett heterodimert enzym som består av stora och små subenheter. Detta protein är involverat i programmerad celldöd orsakad av Fas-receptoraktivering och olika apoptotiska stimuli. Det föreslås att den N-terminala FADD-liknande dödseffektordomänen av detta protein kan interagera med det Fas-interagerande proteinet FADD. Detta protein har hittats i den olösliga delen av det drabbade området av hjärnan hos patienter med Huntingtons sjukdom , men inte hos patienter med normala kontroller, vilket indikerar en roll i neurodegenerativa sjukdomar . Många alternativt splitsade transkriptvarianter som kodar för olika isoformer har beskrivits, även om inte alla varianter har sina fullängdssekvenser bestämda [3] .

Klinisk betydelse

Mycket sällsynta genetiska störningar i immunsystemet kan orsakas av mutationer i denna gen. Denna sjukdom, som kallas CEDS (förkortning av Caspase eight deficiency state ), står för "caspase eight deficiency state". CEDS har egenskaper som liknar ALPS (Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome), en annan apoptotisk genetisk sjukdom, med tillägg av en immunbristfenotyp. Sålunda inkluderar kliniska manifestationer splenomegali och lymfadenopati , förutom återkommande sinopulmonella infektioner, återkommande mukosal herpesvirusinfektion, ihållande vårtor, molluscum contagiosum och hypogammaglobulinemi. Lymfocytisk infiltrativ sjukdom ses ibland i parenkymala organ, men autoimmuniteten är minimal och inga lymfom ses hos patienter med CEDS . CEDS ärvs på ett autosomalt recessivt sätt [4] .

Den kliniska fenotypen av patienter med CEDS var en paradox, eftersom kaspas 8 ansågs främst vara ett pro-apoptotiskt proteas som primärt är involverat i signalering från dödsreceptorer från tumörnekrosfaktorreceptorfamiljen såsom Fas. Defekten i lymfocytaktivering och skyddande immunitet tyder på att kaspas 8 utför ytterligare signaleringsfunktioner i lymfocyter . Ytterligare arbete visade att kaspas 8 krävs för induktion av transkriptionsfaktorn "nukleär faktor κB" ( NF-KB ) efter stimulering via antigenreceptorer, Fc-receptorer eller Toll-liknande receptorer 4 i T-, B-lymfocyter och NK-celler [4] .

Caspase 8 har biokemiskt visat sig vara involverad i NF-KB-kinashämmare (IKK)-komplexet med uppströmsadapterkomplexet Bcl10-MALT1 (lymfatisk vävnadsslemhinna), vilket är avgörande för induktionen av NF-KB-kärntranslokation. Dessutom skilde sig den biokemiska formen av kaspas 8 på två sätt. För dödsvägen klyvs kaspas 8-zymogenet till underenheter, som sätts samman för att bilda den mogna, mycket aktiva kaspas-heterotetrameren, medan för aktiveringsvägen verkar zymogenet förbli intakt, möjligen för att begränsa dess proteolytiska funktion, men förbättra dess kapacitet. som ett adapterprotein [4] .

Interaktion

Caspase 8 interagerar med följande proteiner:

• BCAP31 , [5]
• BID , [6] [7]
• Bcl-2 , [7] [8]
• CFLAR , [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15]
• Caspase 10 , [6] [7] [9] [16]
• Caspase 2 , [7] [16]
• Caspase 3 , [7] [16]
• Caspase 6 , [7] [16] [17]
• Caspase 7 , [7] [16]
• Caspase 9 , [7] [16]
• DEDD , [18] [19] [20]
• FADD , [6] [9] [12] [21] [22] [23] [24]
• FasL , [6] [9]
• FasR , [6] [10] [25]
• IFT57 , [26]
• NOL3 , [27]
• PEA15 , [28] [29]
• RIPK1 , [21] [30] [31]
• TNFRSF10B , [6] [25] och
• TRAF1 . [9] [32]

Metaboliska kartor

Anteckningar

1. ↑ OrthoMaM fylogenetisk markör: CASP8-kodande sekvens .  (obestämd) (inte tillgänglig länk)
2. ↑ UniProt  ,  Q14790 . Hämtad 19 oktober 2019. Arkiverad från originalet 29 augusti 2017.  (obestämd)
3. ↑ Entrez-gen: CASP8 kaspas 8, apoptosrelaterat cysteinpeptidas . Arkiverad från originalet den 11 maj 2009. (obestämd)
4. ↑ 1 2 3 Chun HJ, Zheng L., Ahmad M., Wang J., Speirs CK, Siegel RM, Dale JK, Puck J., Davis J., Hall CG, Skoda-Smith S., Atkinson TP, Straus SE , Lenardo MJ Pleiotropa defekter i lymfocytaktivering orsakade av kaspas-8-mutationer som leder till human immunbrist  (engelska)  // Nature : journal. - 2002. - Vol. 419 , nr. 6905 . - s. 395-399 . - doi : 10.1038/nature01063 . — PMID 12353035 .
5. ↑ Ng FW, Nguyen M., Kwan T., Branton PE, Nicholson DW, Cromlish JA, Shore GC p28 Bap31, ett Bcl-2/Bcl-XL- och procaspase-8-associerat protein i det endoplasmatiska  retikulum  // J. Cell Biol. : journal. - 1997. - Oktober ( vol. 139 , nr 2 ). - s. 327-338 . doi : 10.1083 / jcb.139.2.327 . — PMID 9334338 .
6. ↑ 1 2 3 4 5 6 Gajate C., Mollinedo F. Cytoskelett-medierad dödsreceptor och ligandkoncentration i lipidflottar bildar apoptosfrämjande kluster i cancerkemoterapi  (engelska)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 2005. - Mars ( vol. 280 , nr 12 ). - P. 11641-11647 . - doi : 10.1074/jbc.M411781200 . — PMID 15659383 .
7. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Guo Y., Srinivasula SM, Druilhe A., Fernandes-Alnemri T., Alnemri ES Caspase-2 inducerar apoptos genom att frisätta proapoptotiska proteiner från mitokondrier  (engelska)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 2002. - April ( vol. 277 , nr 16 ). - P. 13430-13437 . - doi : 10.1074/jbc.M108029200 . — PMID 11832478 .
8. ↑ Poulaki V., Mitsiades N., Romero ME, Tsokos M. Fas-medierad apoptos vid neuroblastom kräver mitokondriell aktivering och hämmas av FLICE-hämmarprotein och Bcl-2  //  Cancer Research : journal. — American Association for Cancer Research, 2001. - Juni ( vol. 61 , nr 12 ). - P. 4864-4872 . — PMID 11406564 .
9. ↑ 1 2 3 4 5 Micheau O., Tschopp J. Induktion av TNF-receptor I-medierad apoptos via två sekventiella signalkomplex  (engelska)  // Cell  : journal. - Cell Press , 2003. - Juli ( vol. 114 , nr 2 ). - S. 181-190 . - doi : 10.1016/s0092-8674(03)00521-x . — PMID 12887920 .
10. ↑ 1 2 Shu HB, Halpin DR, Goeddel DV Casper är en FADD- och kaspasrelaterad inducerare av apoptos  //  Immunitet: journal. - Cell Press , 1997. - Juni ( vol. 6 , nr. 6 ). - s. 751-763 . - doi : 10.1016/s1074-7613(00)80450-1 . — PMID 9208847 .
11. ↑ Goltsev YV, Kovalenko AV, Arnold E., Varfolomeev EE, Brodianskii VM, Wallach D. CASH, a novel caspase homologue with death effector domains  (engelska)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 1997. - August ( vol. 272 ​​, nr 32 ). - P. 19641-19644 . doi : 10.1074 / jbc.272.32.19641 . — PMID 9289491 .
12. ↑ 1 2 Srinivasula SM, Ahmad M., Ottilie S., Bullrich F., Banks S., Wang Y., Fernandes-Alnemri T., Croce CM, Litwack G., Tomaselli KJ, Armstrong RC, Alnemri ES FLAME-1 , en ny FADD-liknande anti-apoptotisk molekyl som reglerar Fas/TNFR1-inducerad apoptos  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 1997. - Juli ( vol. 272 ​​, nr 30 ). - P. 18542-18545 . doi : 10.1074 / jbc.272.30.18542 . — PMID 9228018 .
13. ↑ Micheau O., Thome M., Schneider P., Holler N., Tschopp J., Nicholson DW, Briand C., Grütter MG Den långa formen av FLIP är en aktivator av kaspas-8 vid Fas dödsinducerande signalkomplex  (engelska)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 2002. - November ( vol. 277 , nr 47 ). - P. 45162-45171 . - doi : 10.1074/jbc.M206882200 . — PMID 12215447 .
14. ↑ Han DK, Chaudhary PM, Wright ME, Friedman C., Trask BJ, Riedel RT, Baskin DG, Schwartz SM, Hood L. MRIT, ett nytt protein som innehåller dödseffektordomäner, interagerar med kaspaser och BclXL och initierar celldöd  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : tidskrift. - 1997. - Oktober ( vol. 94 , nr 21 ). - P. 11333-11338 . - doi : 10.1073/pnas.94.21.11333 . — PMID 9326610 .
15. ↑ Roth W., Stenner-Liewen F., Pawlowski K., Godzik A., Reed JC Identifiering och karakterisering av DEDD2, ett protein som innehåller dödseffektordomän  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 2002. - Mars ( vol. 277 , nr 9 ). - P. 7501-7508 . - doi : 10.1074/jbc.M110749200 . — PMID 11741985 .
16. ↑ 1 2 3 4 5 6 Srinivasula SM, Ahmad M., Fernandes-Alnemri T., Litwack G., Alnemri ES Molekylär ordning av den Fas-apoptotiska vägen: Fas/APO-1-proteaset Mch5 är ett CrmA-inhiberbart proteas som aktiverar flera Ced-3  / ICE-liknande cysteinproteaser  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1996. - December ( vol. 93 , nr 25 ). - P. 14486-14491 . - doi : 10.1073/pnas.93.25.14486 . — PMID 8962078 .
17. ↑ Cowling V., Downward J. Caspase-6 är den direkta aktivatorn av kaspas-8 i den cytokrom c-inducerade apoptosvägen: absolut krav för avlägsnande av kaspas-6-prodomän  // Cell Death Differ  .  : journal. - 2002. - Oktober ( vol. 9 , nr 10 ). - P. 1046-1056 . - doi : 10.1038/sj.cdd.4401065 . — PMID 12232792 .
18. ↑ Zhan Y., Hegde R., Srinivasula SM, Fernandes-Alnemri T., Alnemri ES Proteiner som innehåller dödseffektordomäner DEDD och FLAME-3 bildar nukleära komplex med TFIIIC102-subenheten av human transkriptionsfaktor   IIIC // Celldöd Olika.  : journal. - 2002. - April ( vol. 9 , nr 4 ). - s. 439-447 . - doi : 10.1038/sj.cdd.4401038 . — PMID 11965497 .
19. ↑ Alcivar A., ​​​​Hu S., Tang J., Yang X. DEDD och DEDD2 associerar med kaspas-8/10 och signalerar   celldöd // Onkogen : journal. - 2003. - Januari ( vol. 22 , nr 2 ). - S. 291-297 . - doi : 10.1038/sj.onc.1206099 . — PMID 12527898 .
20. ↑ Stegh AH, Schickling O., Ehret A., Scaffidi C., Peterhänsel C., Hofmann TG, Grummt I., Krammer PH, Peter ME DEDD, a novel death effector domain-containing protein, targeted to the  nucleolus )  // EMBO J. : journal. - 1998. - Oktober ( vol. 17 , nr 20 ). - P. 5974-5986 . - doi : 10.1093/emboj/17.20.5974 . — PMID 9774341 .
21. ↑ 1 2 Oshima S., Turer EE, Callahan JA, Chai S., Advincula R., Barrera J., Shifrin N., Lee B., Benedict Yen TS, Yen B., Woo T., Malynn BA, Ma A. ABIN-1 är en ubiquitinsensor som begränsar celldöd och upprätthåller embryonal utveckling  //  Nature: journal . - 2009. - Februari ( vol. 457 , nr 7231 ). - P. 906-909 . - doi : 10.1038/nature07575 . — PMID 19060883 .
22. ↑ Henshall DC, Araki T., Schindler CK, Shinoda S., Lan JQ, Simon RP Uttryck av dödsassocierat proteinkinas och rekrytering till signalvägen för tumörnekrosfaktorn efter korta anfall   // J. Neurochem . : journal. - 2003. - September ( vol. 86 , nr 5 ). - P. 1260-1270 . - doi : 10.1046/j.1471-4159.2003.01934.x . — PMID 12911633 .
23. ↑ Boldin MP, Goncharov TM, Goltsev YV, Wallach D. Involvering av MACH, ett nytt MORT1/FADD-interagerande proteas, i Fas/APO-1- och TNFreceptor-inducerad celldöd  (engelska)  // Cell  : journal. - Cell Press , 1996. - Juni ( vol. 85 , nr 6 ). - P. 803-815 . - doi : 10.1016/s0092-8674(00)81265-9 . — PMID 8681376 .
24. ↑ Thomas LR, Stillman DJ, Thorburn A. Reglering av Fas-associerade dödsdomäninteraktioner av dödseffektordomänen identifierad av en modifierad omvänd tvåhybridskärm  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 2002. - September ( vol. 277 , nr 37 ). - P. 34343-34348 . - doi : 10.1074/jbc.M204169200 . — PMID 12107169 .
25. ↑ 1 2 MacFarlane M., Ahmad M., Srinivasula SM, Fernandes-Alnemri T., Cohen GM, Alnemri ES Identifiering och molekylär kloning av två nya receptorer för den cytotoxiska liganden TRAIL  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 1997. - Oktober ( vol. 272 ​​, nr 41 ). - P. 25417-25420 . doi : 10.1074 / jbc.272.41.25417 . — PMID 9325248 .
26. ↑ Gervais FG, Singaraja R., Xanthoudakis S., Gutekunst CA, Leavitt BR, Metzler M., Hackam AS, Tam J., Vaillancourt JP, Houtzager V., Rasper DM, Roy S., Hayden MR, Nicholson DW Recruitment och aktivering av kaspas-8 av det Huntingtin-interagerande proteinet Hip-1 och en ny partner Hippi  // Nat  . Cell biol.  : journal. - 2002. - Februari ( vol. 4 , nr 2 ). - S. 95-105 . doi : 10.1038 / ncb735 . — PMID 11788820 .
27. ↑ Koseki T., Inohara N., Chen S., Núñez G. ARC, en hämmare av apoptos uttryckt i skelettmuskulatur och hjärta som interagerar selektivt med kaspaser   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal . - 1998. - April ( vol. 95 , nr 9 ). - P. 5156-5160 . - doi : 10.1073/pnas.95.9.5156 . — PMID 9560245 .
28. ↑ Kitsberg D., Formstecher E., Fauquet M., Kubes M., Cordier J., Canton B., Pan G., Rolli M., Glowinski J., Chneiweiss H. Knock-out av det neurala dödseffektordomänproteinet PEA-15 visar att dess uttryck skyddar astrocyter från TNFalfa-inducerad apoptos  //  J. Neurosci. : journal. - 1999. - Oktober ( vol. 19 , nr 19 ). - P. 8244-8251 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.19-19-08244.1999 . — PMID 10493725 .
29. ↑ Condorelli G., Vigliotta G., Cafieri A., Trencia A., Andalò P., Oriente F., Miele C., Caruso M., Formisano P., Beguinot F. PED/PEA-15: an anti-apoptotic molekyl som reglerar FAS/TNFR1-inducerad apoptos  (engelska)  // Onkogen : journal. - 1999. - Augusti ( vol. 18 , nr 31 ). - P. 4409-4415 . - doi : 10.1038/sj.onc.1202831 . — PMID 10442631 .
30. ↑ Chaudhary PM, Eby MT, Jasmin A., Kumar A., ​​​​Liu L., Hood L. Aktivering av NF-kappaB-vägen av kaspas 8 och dess  homologer //  Onkogen : journal. - 2000. - September ( vol. 19 , nr 39 ). - P. 4451-4460 . - doi : 10.1038/sj.onc.1203812 . — PMID 11002417 .
31. ↑ Bertrand MJ, Milutinovic S., Dickson KM, Ho WC, Boudreault A., Durkin J., Gillard JW, Jaquith JB, Morris SJ, Barker PA cIAP1 och cIAP2 underlättar cancercellers överlevnad genom att fungera som E3-ligaser som främjar RIP1 ubiquitination  ( engelska)  // Mol. cell : journal. - 2008. - Juni ( vol. 30 , nr 6 ). - P. 689-700 . - doi : 10.1016/j.molcel.2008.05.014 . — PMID 18570872 .
32. ↑ Leo E., Deveraux QL, Buchholtz C., Welsh K., Matsuzawa S., Stennicke HR, Salvesen GS, Reed JC TRAF1 är ett substrat av kaspaser aktiverade under tumörnekrosfaktorreceptor-alfa-inducerad   apoptos / J. Biol. Chem.  : journal. - 2001. - Mars ( vol. 276 , nr 11 ). - P. 8087-8093 . - doi : 10.1074/jbc.M009450200 . — PMID 11098060 .

Se även

• Caspase
• apoptos