| Cullin | |
|---|---|
| Strukturen av cul1-rbx1-skp1-f boxskp2 scf ubiquitin ligaskomplexet | |
| Identifierare | |
| Symbol | Cullin |
| Pfam | PF00888 |
| Interpro | IPR001373 |
| PROSITE | PDOC00967 |
| SCOP | 1ldj |
| SUPERFAMILJ | 1ldj |
| Tillgängliga proteinstrukturer | |
| Pfam | strukturer |
| PDB | RCSB PDB ; PDBe ; PDBj |
| PDBsumma | 3D-modell |
| Cullin neddilation domän | |
|---|---|
| Strukturen av cul1-rbx1-skp1-f boxskp2 scf ubiquitin ligaskomplexet | |
| Identifierare | |
| Symbol | Cullin_Nedd8 |
| Pfam | PF10557 |
| Interpro | IPR019559 |
| Tillgängliga proteinstrukturer | |
| Pfam | strukturer |
| PDB | RCSB PDB ; PDBe ; PDBj |
| PDBsumma | 3D-modell |
Cullins är en familj av hydrofoba proteiner som fungerar som en ställning för ubiquitinligaser (E3). Alla eukaryoter verkar ha cullins. De, i kombination med RING-proteiner , bildar culin-RING ubiquitinligaser (CRL), som är mycket olika och spelar en roll i många cellulära processer, till exempel proteolys (de förstör cirka 20 % av cellulära proteiner [1] ), epigenetisk reglering [2] , arbete med växtimmunitet , förmedlad av salicylsyra [3] [4] .
Cullin-RING ubiquitin ligaser (CRLs), såsom Cul1 (SCF), krävs för att rikta proteiner för ubiquitin-medierad eliminering; som sådana är de olika i sammansättning och funktion och reglerar processer som sträcker sig från glukoskänslighet och DNA-replikation till lembildning och dygnsrytm [5] . Den katalytiska kärnan av CRL består av RING-proteinet och en medlem av cullinfamiljen. Till exempel, i Cul1, binder den C-terminala domänen av Cullin- homologen RING-proteinet. RING-proteinet verkar fungera som en dockningsplats för ubiquitinkonjugerande enzymer (E2S). Andra proteiner innehåller en cullin-homolog domän; dessa proteiner inkluderar APC2 , en subenhet av anafas /cyklosomstimuleringskomplexet, och PARC, ett cytoplasmatiskt ankare för p53 ; både APC2 och PARC har ubiquitinligasaktivitet. Den N-terminala regionen av cullins är mer variabel och används för att interagera med specifika adapterproteiner [6] [7] [8] .
Med undantag för APC2 modifieras varje medlem av kullinfamiljen av Nedd8 , och flera kulliner fungerar i ubiquitin-beroende proteolys , en process där 26S- proteasomen känner igen och därefter bryter ned målproteinet märkt med K48- kopplat polyubiquitin kedjor . Nedd8/Rub1 är ett litet ubiquitin-liknande protein som ursprungligen visade sig vara konjugerat till Cdc53, Cullin-komponenten i SCF (Skp1-Cdc53/Cul1 -F-box protein )-komplexet med E3 ubiquitinlyaset i Saccharomyces cerevisiae (bakares jäst ). ). Modifiering av Nedd8 framstår nu som en fundamentalt viktig regulatorisk väg för cellcykelkontroll och för embryogenes i Metazoa . Cullins är de enda identifierade substraten för modifiering med Nedd8. nondylering (dvs modifiering med Nedd8) leder till kovalent bindning av Nedd8-resten till den konserverade lysinresten av cullin [ 9] . Att fästa Nedd8 till Cullin tros aktivera Cullin och göra den instabil. Den omvända processen, denedylering, gör cullins stabila och möjliggör arbetet med E3 ubiquitin ligas, som kräver cullin. Denedylering utförs av COP9-signalosomen (CSN), som har isopeptidasaktivitet [ 10] .
Det mänskliga genomet innehåller sju gener som kodar för proteiner från cullinfamiljen [6] :
Cullin-1 har visat sig vara involverad i utvecklingen av prostatacancer [11] . Cullin-4B har tumörstimulerande aktivitet, och i många typer av human cancer observeras överuttryck av detta protein [2] , i synnerhet vid levercancer [12] . Olika steg i Cullin-RING ubiquitinligas, inklusive icke-dylering, är viktiga mål för utveckling av läkemedel mot cancer [1] [13] .