Cullin 5

Cullin 5

Representerad baserat på PDB 3DPL .
Tillgängliga strukturer
PDB Ortologisk sökning: PDBe , RCSB
Identifierare
SymbolCUL5  ; VACM-1; VACM1
Externa ID:nOMIM:  601741 MGI :  1922967 HomoloGene :  2597 GeneCards : CUL5 Gene
RNA-uttrycksprofil
Mer information
ortologer
SeMänskligMus
Entrez806575717
EnsembleENSG00000166266ENSMUSG00000032030
UniProtQ93034Q9D5V5
RefSeq (mRNA)NM_003478NM_001161618
RefSeq (protein)NP_003469NP_001155090
Locus (UCSC)Chr 11:
107,88 – 107,98 Mb		Chr 9:
53,61 – 53,67 Mb
Sök i PubMed[ett][2]

Cullin 5 ( eng.  cullin-5, CUL5 ) är ett protein som kodas hos människor av CUL5 -genen [1] [1] [2] . Det är en del av SOCS /BC-box/eloBC/CUL5/ RING E3-ubiquitinligaskomplexet, som ubiquitinerar proteiner och leder dem till förstörelse i proteasomer [3] .

Upptäckt

Hos däggdjur upptäcktes ursprungligen cullin 5 genom uttryckskloning på grund av detta proteins förmåga att mobilisera intracellulärt kalcium som svar på peptidhormonet vasopressin . Den hette först VACM-1, en vasopressinaktiverad kalciummobiliserande receptor [4] . Därefter befanns VACM-1 vara en homolog av cullinproteinfamiljen och fick följaktligen namnet cullin-5 (CUL5) [5] .

Gene

Hos människor kodas cullin 5 av CUL5 -genen som ligger på kromosom 11 vid lokus 11q22.3 och innehåller 21 exoner [6] . Studier har visat att CUL5 -genen uttrycks på högsta nivå i hjärtat och skelettvävnaden , dessutom uttrycks den specifikt i det vaskulära endotelet och njurens samlingskanaler [7] .

Struktur

Cullin 5 är ett protein på cirka 90 kDa och består av 779 aminosyrarester . Treoninresten 210 är fosforylerad , och glycinresten av NEDD8 - proteinet är kovalent bunden till lysin 724 (denna post-translationella modifiering är känd som icke-dylering och är karakteristisk för alla medlemmar av kullinfamiljen ) . Den sekundära strukturen domineras av α-helixar , även om det finns β-lager och vändningar [3] .

Funktioner

CUL5 hämmar cellproliferation , troligen genom deltagande i ubiquitinligaskomplexet SOCS /BC-box/eloBC/CUL5/RING, som fungerar inom ubiquitinproteinnedbrytningssystemet [8] . Dessutom kan den hämmande effekten av cullin 5 på proliferation innefatta MAPK- och p53 -signalvägarna [5] .

En studie visade att Cul5 spelar en viktig roll i reelinsignaleringskaskaden genom att delta i nedbrytningen av DAB1 och därmed tillhandahålla en negativ återkopplingsmekanism för reelinsignaleringsvägar under kortikogenes (bildning av hjärnbarken ) [ 9] .

I njurarnas samlande tubuli är cullin 5 involverad i regleringen av mängden aquaporin 1- och 2 -proteiner i cellerna i tubuliväggarna, och deltar således i regleringen av vatten-saltbalansen [10] [11] .

Cullin 5 visades förhindra transformationen av epitelceller från däggdjur under verkan av Src -Cas-signalvägen genom att destabilisera Cas-proteinet. I frånvaro av cullin 5 visar epitelceller snabb tillväxt och migration oberoende av tillväxtfaktorer , förändringar i membrandynamik och andra effekter som orsakas av den okontrollerade effekten av Src-tyrosinkinas [12] .

Rollen av culin 5 (i komplex med ubiquitinligas) i regleringen av insulinreceptorsubstrat -1 IRS1 ) , ett  signalprotein som spelar en nyckelroll i signaltransduktion från insulin och insulinliknande tillväxtfaktor 1, har avslöjats [ 13] .

Cullin 5 krävs för flera processer involverade i livscykeln för humant immunbristvirus (HIV) . CUL5, tillsammans med en annan cellulär faktor CBFβ , krävs för funktionen av virioninfektivitetsfaktorn ( eng.  virion infektivitetsfaktor, Vif ) HIV-1, som styr cytidindeaminas i värdcellen till förstörelse längs den ubiquitinberoende vägen, blockerar mekanismerna för cellulärt försvar mot viruset [14] [15] [16] .

Klinisk betydelse

2011 beskrevs ett fall av en femårig flicka som led av måttlig utvecklingsstörning och anomalier i ansiktet. Det visade sig att hon hade en liten radering av 11q22.3-lokuset. Tydligen uttrycktes de manifesterade symptomen av förlusten av CUL5- eller SLN-genen [17] .

CUL5-genen anses vara en tumörsuppressorgen . Det har visats att nedreglering av cullin 5 av miR-7 mikroRNA underlättade G1 - S - övergången i humana levercancerceller och därmed främjade cancercellsproliferation [18] . Cullin 5 kan hämma tillväxten av bröstcancerceller [19] . Dessutom, miR-19a och -19b och negativt reglera uttrycket av culin 5 i livmoderhalscancerceller genom att binda till den 3'-otranslaterade regionen av dess mRNA [20] .

Det har fastställts att cullin 5 spelar en viktig roll i bildandet av cancercellers svar på hämningen av Hsp90- chaperonen av läkemedel mot cancer . Hämning av arbetet med cullin 5 ledde till en minskning av cancercellernas känslighet för hämning av Hsp90 med farmakologiska medel [12] .

Anteckningar

  1. ↑ 1 2 Byrd PJ , Stankovic T. , McConville CM , Smith AD , Cooper PR , Taylor AM Identifiering och analys av uttryck av humant VACM-1, en cullin-genfamiljemedlem lokaliserad på kromosom 11q22-23.  (engelska)  // Genomforskning. - 1997. - Vol. 7, nr. 1 . - S. 71-75. — PMID 9037604 .
  2. ↑ Entrez-gen: CUL5 cullin 5 . Arkiverad från originalet den 5 december 2010.
  3. ↑ 1 2 UniProtKB - Q93034 (CUL5_HUMAN) . Hämtad 28 juni 2015. Arkiverad från originalet 10 december 2017.
  4. ↑ Burnatowska-Hledin MA , Spielman WS , Smith WL , Shi P. , Meyer JM , Dewitt DL Uttryckskloning av en AVP-aktiverad, kalciummobiliserande receptor från kaninjuremärg.  (engelska)  // The American Journal of Physiology. - 1995. - Vol. 268, nr. 6 Pt 2 . - P. 1198-1210. — PMID 7611460 .
  5. ↑ 1 2 Van Dort C. , Zhao P. , Parmelee K. , Capps B. , Poel A. , Listenberger L. , Kossoris J. , Wasilevich B. , Murrey D. , Clare P. , Burnatowska-Hledin M. VACM -1, en cul-5-gen, hämmar celltillväxt genom en mekanism som involverar MAPK- och p53-signalvägar.  (engelska)  // American journal of physiology. cellfysiologi. - 2003. - Vol. 285, nr. 6 . - P. 1386-1396. - doi : 10.1152/ajpcell.00338.2002 . — PMID 12917106 .
  6. ↑ NCBI: Cullin 5 .
  7. ↑ Burnatowska-Hledin M. , Lazdins IB , Listenberger L. , Zhao P. , Sharangpani A. , Folta V. , Card B. VACM-1-receptorn uttrycks specifikt i kaninvaskulära endotel och renal uppsamlingstubuli.  (engelska)  // The American Journal of Physiology. - 1999. - Vol. 276, nr. 2 Pt 2 . - S. 199-209. — PMID 9950950 .
  8. ↑ Petroski MD , Deshaies RJ Funktion och reglering av cullin-RING ubiquitinligaser.  (engelska)  // Naturrecensioner. Molekylär cellbiologi. - 2005. - Vol. 6, nr. 1 . - P. 9-20. doi : 10.1038 / nrm1547 . — PMID 15688063 .
  9. ↑ Feng L. , Allen NS , Simo S. , Cooper JA Cullin 5 reglerar Dab1-proteinnivåer och neuronpositionering under kortikal utveckling.  (engelska)  // Gener och utveckling. - 2007. - Vol. 21, nr. 21 . - P. 2717-2730. - doi : 10.1101/gad.1604207 . — PMID 17974915 .
  10. ↑ Le IP , Schultz S. , Andresen BT , Dewey GL , Zhao P. , Listenberger L. , Deen PM , Buchwalter A. , ​​Barney CC , Burnatowska-Hledin MA Aquaporin-2-nivåer in vitro och in vivo regleras av VACM- 1, en cul 5-gen.  (engelska)  // Cellular physiology and biochemistry: internationell tidskrift för experimentell cellulär fysiologi, biokemi och farmakologi. - 2012. - Vol. 30, nej. 5 . - P. 1148-1158. - doi : 10.1159/000343305 . — PMID 23171819 .
  11. ↑ Johnson AE , Le IP , Andresen BT , Stodola J. , Dewey GL , Dean SB , Resau J. , Haak P. , Ruch T. , Sartor A. , ​​Lazdins I. , Barney CC , Burnatowska-Hledin MA VACM-1 /cul5-uttryck i vaskulär vävnad in vivo induceras av vattenbrist och dess uttryck in vitro reglerar aquaporin-1-koncentrationer.  (engelska)  // Cell- och vävnadsforskning. - 2012. - Vol. 349, nr. 2 . - s. 527-539. - doi : 10.1007/s00441-012-1419-3 . — PMID 22581383 .
  12. ↑ 1 2 Teckchandani A. , Laszlo GS , Simó S. , Shah K. , Pilling C. , Strait AA , Cooper JA Cullin 5 destabiliserar Cas för att hämma Src-beroende celltransformation.  (engelska)  // Journal of cell science. - 2014. - Vol. 127, nr. Pt 3 . - P. 509-520. - doi : 10.1242/jcs.127829 . — PMID 24284072 .
  13. ↑ Hu CZ , Sethi JK , Hagen T. Rollen för cullin-5 e3 ubiquitinligas i regleringen av insulinreceptorsubstrat-1.  (engelska)  // Biochemistry research international. - 2012. - Vol. 2012. - P. 282648. - doi : 10.1155/2012/282648 . — PMID 23304509 .
  14. ↑ Fribourgh JL , Nguyen HC , Wolfe LS , Dewitt DC , Zhang W. , Yu XF , Rhoades E. , Xiong Y. Kärnbindningsfaktor beta spelar en avgörande roll genom att underlätta sammansättningen av Vif-cullin 5 E3 ubiquitinligas.  (engelska)  // Journal of virology. - 2014. - Vol. 88, nr. 6 . - P. 3309-3319. doi : 10.1128 / JVI.03824-13 . — PMID 24390320 .
  15. ↑ Han X. , Liang W. , Hua D. , Zhou X. , Du J. , Evans SL , Gao Q. , Wang H. , Viqueira R. , Wei W. , Zhang W. , Yu XF Evolutionärt bevarat krav på core binding factor beta i sammansättningen av humant immunbristvirus/simian immunbristvirus Vif-cullin 5-RING E3 ubiquitinligas.  (engelska)  // Journal of virology. - 2014. - Vol. 88, nr. 6 . - s. 3320-3328. - doi : 10.1128/JVI.03833-13 . — PMID 24390335 .
  16. ↑ Salter JD , Lippa GM , Belashov IA , Wedekind JE Kärnbindande faktor β ökar affiniteten mellan humant Cullin 5 och HIV-1 Vif inom ett E3-ligaskomplex.  (engelska)  // Biokemi. - 2012. - Vol. 51, nr. 44 . - P. 8702-8704. doi : 10.1021 / bi301244z . — PMID 23098073 .
  17. ↑ Krgovic D. , Marcun Varda N. , Zagorac A. , Kokalj-Vokac N. Submikroskopisk interstitiell deletion av kromosom 11q22.3 hos en flicka med mild mental retardation och ansiktsdysmorfism: Fallrapport.  (engelska)  // Molecular cytogenetics. - 2011. - Vol. 4. - P. 17. - doi : 10.1186/1755-8166-4-17 . — PMID 21859473 .
  18. ↑ Ma C. , Qi Y. , Shao L. , Liu M. , Li X. , Tang H. Nedreglering av miR-7 uppreglerar Cullin 5 (CUL5) för att underlätta G1/S-övergång i humana hepatocellulära karcinomceller.  (engelska)  // IUBMB life. - 2013. - Vol. 65, nr. 12 . - P. 1026-1034. - doi : 10.1002/iub.1231 . — PMID 24339204 .
  19. ↑ Burnatowska-Hledin MA , Kossoris JB , Van Dort CJ , Shearer RL , Zhao P. , Murrey DA , Abbott JL , Kan CE , Barney CC T47D bröstcancercelltillväxt hämmas av uttryck av VACM-1, en cul-5-gen .  (engelska)  // Biokemisk och biofysisk forskningskommunikation. - 2004. - Vol. 319, nr. 3 . - s. 817-825. - doi : 10.1016/j.bbrc.2004.05.057 . — PMID 15184056 .
  20. ↑ Xu XM , Wang XB , Chen MM , Liu T. , Li YX , Jia WH , Liu M. , Li X. , Tang H. MicroRNA-19a och -19b reglerar cellproliferation och invasion av livmoderhalscancer genom att rikta in sig på CUL5.  (engelska)  // Cancer letters. - 2012. - Vol. 322, nr. 2 . - S. 148-158. - doi : 10.1016/j.canlet.2012.02.038 . — PMID 22561557 .

Litteratur