| Kuru (sjukdom) | |
|---|---|
| Ett barn med ett allvarligt stadium av kurusjukan. Han kunde varken stå eller sitta utan stöd. | |
| ICD-11 | 8E01.1 |
| ICD-10 | A 81,8 |
| MKB-10-KM | A81.81 och A81.8 |
| ICD-9 | 046,0 |
| MKB-9-KM | 046.0 [1] [2] |
| OMIM | 245300 |
| SjukdomarDB | 31861 |
| Medline Plus | 001379 |
| eMedicine | med/1248 |
| Maska | D007729 |
| Mediafiler på Wikimedia Commons | |
Kuru är en sällsynt, obotlig, dödlig neurodegenerativ prionsjukdom som förekommer i högländerna på Nya Guinea bland aboriginerna i Fore- stammen . Det är en form av transmissibel spongiform encefalopati (TSE) som orsakas av överföring av onormalt veckade proteiner ( prioner ) vilket resulterar i symtom som skakningar och förlust av koordination på grund av neurodegeneration. Upptäcktes först i början av 1900-talet .
Termen kuru kommer från ordet curia eller guriya ("skaka") [3] på grund av darrningar i kroppen, vilket är ett klassiskt symptom på sjukdomen. Kuru själv betyder "rysning" [4] . Även känd som "skrattsjukdom" på grund av de onormala skrattanfall som är ett symptom på sjukdomen. Det är nu allmänt trott att kuru överfördes bland medlemmar av Fore-stammen i Papua Nya Guinea genom begravningskannibalism . De avlidna familjemedlemmarna var traditionellt lagade och åt, vilket ansågs hjälpa till att befria den avlidnes ande [5] . Hos kvinnor och barn är hjärnan, det organ där smittsamma prioner är mest koncentrerade, vanligen påverkad, vilket underlättar kuruöverföring. Därför var sjukdomen vanligare bland kvinnor och barn.
Epidemin började troligen när en medlem av stammen utvecklade sporadisk Creutzfeldt-Jakobs sjukdom och dog. När byborna åt upp hjärnan blev de smittade av sjukdomen och sedan överfördes den till andra bybor som åt upp sina infekterade hjärnor [6] .
Efter att Fore-folk slutade äta mänskligt kött i början av 1960-talet, när det först föreslogs att kuru överfördes genom endokannibalism, fortsatte sjukdomen att manifestera sig på grund av den långa inkubationstiden för kuru, som varade från 10 till över 50 år [7] . Epidemin minskade slutligen kraftigt efter ett halvt sekel, från 200 dödsfall per år 1957 till inga dödsfall åtminstone sedan 2010, med källor som inte är överens om huruvida det sista kända offret för kuru dog 2005 eller 2009 [8] [9] [10] [ 11] .
Kuru, en transmissibel spongiform encefalopati, är en sjukdom i nervsystemet som orsakar fysiologiska och neurologiska konsekvenser som så småningom leder till döden. Det kännetecknas av progressiv cerebellär ataxi eller förlust av koordination och kontroll av muskelrörelser [12] [13] .
Den prekliniska eller asymtomatiska fasen, även kallad inkubationsperioden, varar i genomsnitt 10–13 år, men kan vara kortare än fem, och har uppskattats vara upp till 50 år eller mer efter initial exponering [14] .
Det kliniska stadiet, som börjar vid det första uppkomsten av symtom, varar i genomsnitt 12 månader. Den kliniska utvecklingen av kuru är uppdelad i tre specifika stadier: ambulerande, fastsittande och terminal. Även om det finns vissa skillnader i dessa stadier mellan individer, är de till stor del konservativa bland den drabbade befolkningen [12] . Innan de kliniska symtomen debuterar kan individen också uppvisa prodromala symtom, inklusive huvudvärk och ledvärk i benen [15] .
I det första (polikliniska) stadiet kan en infekterad person uppvisa ostadig hållning och gång, nedsatt muskelkontroll, skakningar, svårigheter att tala ord (dysartri) och titubering med tremor. Detta stadium kallas poliklinisk eftersom personen fortfarande kan gå trots symtom [15] .
I det andra (sedentära) stadiet kan den infekterade personen inte gå utan stöd och upplever ataxi och kraftiga skakningar. Dessutom visar personen tecken på känslomässig instabilitet och depression, men uppvisar också okontrollerbara och sporadiska skratt. Trots andra neurologiska symtom kvarstår senreflexer fortfarande i detta skede av sjukdomen [15] .
I det tredje och sista (terminala) stadiet utvecklas den infekterade personens befintliga symtom, såsom ataxi, till en punkt där det inte längre är möjligt att sitta utan stöd. Nya symtom dyker också upp: personen utvecklar dysfagi, vilket kan leda till allvarlig undernäring, och kan även utveckla urininkontinens, förlust av förmågan eller lusten att tala och att inte reagera på omgivningen, trots bevarandet av medvetandet [15] . I slutet av det terminala stadiet utvecklar patienter ofta kroniska ulcerösa sår som lätt kan bli infekterade. Den smittade personen dör vanligtvis inom tre månader till två år efter debuten av de första symtomen i terminalstadiet, ofta på grund av lunginflammation eller andra sekundära infektioner [16] .
Huvudsymtomen på sjukdomen är kraftiga darrningar och ryckiga rörelser i huvudet, ibland åtföljda av ett "leende", vilket liknar det som ses hos patienter med stelkramp ( risus sardonicus ). Det sistnämnda är dock inget typiskt inslag. Beteckningen "skrattadöd" för kuru ligger på samvetet hos författare av tidningsrubriker. Medlemmar av Fore-stammen talar aldrig om sjukdom på detta sätt.
Kuru är mestadels lokaliserade bland Fore-folket och de människor som de gifte sig med [17] . Fore-folket skulle rituellt förbereda och äta kroppsdelar av sina familjemedlemmar efter deras död, för att införliva "den avlidnes kropp i levande släktingars kroppar och på så sätt hjälpa till att befria den avlidnes ande" [5] . Eftersom hjärnan är ett organ rikt på infektiös prion, var kvinnor och barn som konsumerade hjärna mycket mer benägna att bli infekterade än män som övervägande konsumerade muskler [18] .
Smittämnet är en felvikt form av ett värdkodat protein som kallas prion (PrP). Prionproteiner kodas av prionproteingenen ( PRNP ) [20] . De två formerna av prion betecknas PrPc , som är ett normalt veckat protein, och PrPsc , den felveckade formen som orsakar sjukdom. De två formerna skiljer sig inte åt i sin aminosyrasekvens; emellertid skiljer sig den patogena PrP sc isoformen från den normala formen av PrP i sin sekundära och tertiära struktur. PrP sc isoformen är mer berikad i beta-ark , medan den normala formen av PrP c är berikad i alfa-helixar [18] . Skillnader i konformation tillåter PrP sc att aggregera och vara extremt resistent mot proteinnedbrytning genom enzymer eller andra kemiska och fysikaliska medel. Den normala formen, å andra sidan, är föremål för fullständig proteolys och är löslig i icke-denaturerande tvättmedel [15] .
Det har föreslagits att redan existerande eller förvärvad PrPsc kan underlätta omvandlingen av PrPc till PrPc , som sedan omvandlar annan PrPc . Detta initierar en kedjereaktion som främjar dess snabba spridning, vilket leder till patogenesen av prionsjukdomar [15] .
År 1961 genomförde den australiensiska medicinska forskaren Michael Alpers omfattande fältarbete bland Fore-stammen, tillsammans med antropologen Shirley Lindenbaum [10] . Deras historiska forskning visade att epidemin kan ha sitt ursprung runt 1900 i en enda individ som levde i utkanten av Fore-territoriet och som tros ha spontant utvecklat någon form av Creutzfeldt-Jakobs sjukdom [21] . En studie av Alpers och Lindenbaum visade på ett övertygande sätt att kuru spred sig lätt och snabbt bland Fore-folket på grund av deras endokannibalistiska begravningsmetoder, där anhöriga använde de dödas kroppar för att återföra personens "livskraft" till Fore village sociala enhet [22 ] . Likn av familjemedlemmar begravdes ofta i flera dagar och grävdes sedan upp när liken var angripna av insektslarver, varefter liket styckades och serverades tillsammans med larverna som garnering [23] .
Den demografiska fördelningen som är tydlig i infektionsfrekvensen - kuru var åtta till nio gånger vanligare bland kvinnor och barn än bland män när den var som mest - beror på det faktum att män trodde att ätandet av mänskligt kött försvagade dem under konflikter eller strider, medan medan kvinnor och barn var mer benägna att äta de dödas kroppar, inklusive hjärnan, där prionpartiklar var särskilt koncentrerade. Det finns också en stor möjlighet att det lättare överfördes till kvinnor och barn eftersom de tog på sig uppgiften att städa upp släktingar efter döden och kan ha haft öppna sår och skärsår på händerna [18] .
Även om intag av prionpartiklar kan leda till sjukdom [24] uppstår en hög grad av överföring om prionpartiklar kan nå subkutan vävnad. Med elimineringen av kannibalism av australiensiska koloniala brottsbekämpande myndigheter och lokala kristna missionärers ansträngningar visade Alpers forskning att kuru redan vid mitten av 1960-talet var på tillbakagång. Den genomsnittliga inkubationstiden för sjukdomen är dock 14 år och 7 fall har rapporterats där inkubationstiden var 40 år eller mer för de som var mest genetiskt resistenta. Källor är oense om huruvida den sista personen med kuru dog 2005 eller 2009 [10] [11] [8] [9] .
Kuru är det mest typiska exemplet på mänskliga prionsjukdomar - spongiform encefalopati . Det var under studiet av kuru som begreppet mänskliga överförbara spongioforma encefalopatier bildades.
För sin upptäckt av kurus sjukdomens smittsamma natur tilldelades Carlton Gajduzek 1976 Nobelpriset i fysiologi eller medicin . Han skänkte prispengarna till Fore-stammen. Gaidusek själv kände inte igen prionteorin och var övertygad om att så kallade långsamma virus orsakar spongiform encefalopati . Denna teori har fortfarande anhängare, även om de är en minoritet.
Prionteorin om utvecklingen av spongiform encefalopati utvecklades av en annan amerikansk forskare, Stanley Prusiner , för vilken han också belönades med Nobelpriset i fysiologi eller medicin 1997 .
2009 upptäckte forskare vid Medical Research Council en naturligt förekommande prionproteinvariant i en population från Papua Nya Guinea som ger stark resistens mot kur. I en studie som började 1996 [25] undersökte forskare mer än 3000 personer från den drabbade befolkningen i östra höglandet och omgivande områden och identifierade en variation i prionproteinet G127 [26] . G127- polymorfismen är resultatet av en missense-mutation och är geografiskt begränsad till regioner där kuru-epidemin var mest utbredd. Forskarna tror att PrnP-varianten uppstod på senare tid, och uppskattar att den senaste gemensamma förfadern levde för 10 generationer sedan [26] .
Resultaten av studien kan hjälpa forskare att bättre förstå och utveckla behandlingar för andra prionrelaterade sjukdomar som Creutzfeldt-Jakobs sjukdom [25] och Alzheimers sjukdom [27] .
Kuru beskrevs först i de officiella rapporterna om australiensiska officerare som patrullerade de östra högländerna i Papua Nya Guinea i början av 1950-talet [28] . Enligt vissa inofficiella uppgifter dök kuru upp i regionen så tidigt som 1910 [8] . 1951 var Arthur Carey den första som använde termen kuru i en rapport för att beskriva en ny sjukdom som drabbar Fore-stammarna i Papua Nya Guinea. I sin rapport noterade Carey att kuru främst drabbade gravida kvinnor och till slut dödade dem. Kuru registrerades bland Fore-, Yeit- och Usuruf-folken 1952-1953 av antropologerna Ronald Berndt och Katherine Berndt [8] . 1953 observerades kuru av patrullofficer John MacArthur, som gav en beskrivning av sjukdomen i sin rapport. MacArthur trodde att kuru helt enkelt var en psykosomatisk episod som orsakades av trolldomspraktiken hos stammarna i regionen [28] . Efter att sjukdomen utvecklats till en större epidemi, blev Charles Pfarr, en luthersk läkare, ombedd av stammen att komma till området för att rapportera sjukdomen till de australiska myndigheterna [8] .
Till en början trodde Fore-folk att häxkonst var orsaken till kuru.29 De trodde också att magin som orsakade kuru var smittsam. Han kallades också negi-nagi, vilket betydde "dum person", eftersom offren skrattade då och då [30] . Fore-folket trodde att denna sjukdom orsakades av spöken på grund av det skakande och konstiga beteendet som åtföljde kuru. I ett försök att bota detta matade de offren med casuarina bark [30] .
När kuru blev en epidemi började virologen Daniel Carlton Gajdusek och läkaren Vincent Zygas forskning om sjukdomen. 1957 publicerade Zygas och Gajdusek en rapport i Australian Journal of Medicine som antydde att kuru har ett genetiskt ursprung och att "någon etnisk och miljömässig variabel som påverkar patogenesen av kuru ännu inte har fastställts" [31] .
Kannibalism misstänktes som en möjlig orsak från början, men lades inte officiellt fram som en hypotes förrän 1967 av Glass och mer formellt 1968 av Matthews, Glass och Lindenbaum [30] .
Redan innan antropofagi förknippades med kuru förbjöds kannibalism av den australiensiska administrationen av Papua Nya Guinea, och 1960 var praktiken praktiskt taget eliminerad. Medan förekomsten av kuru minskade kunde medicinska forskare äntligen undersöka kuru ordentligt, vilket så småningom ledde till den moderna förståelsen av prioner som dess orsak [32] .
I ett försök att förstå patologin för kurusjukan, genomförde Gajdusek de första experimentella testerna på kuru på schimpanser vid National Institutes of Health (NIH) [8] . Michael Alpers, en australiensisk läkare, samarbetade med Gajdusek genom att tillhandahålla hjärnvävnadsprover som han tog från en 11-årig flicka som dog av kuru. I sitt arbete var Gajdusek också den första att sammanställa en bibliografi över kuru [33] . Joe Gibbs gick med Gajdusek för att spåra och registrera apbeteende på NIH och utföra obduktioner av dem. Inom två år utvecklade en av schimpanserna, Daisy, kuru, vilket visade att en okänd sjukdomsfaktor överfördes genom kontaminerat biomaterial och att den kunde passera artbarriären till andra primater. Efter att Elisabeth Beck bekräftat att detta experiment ledde till den första experimentella överföringen av kuru, erkändes upptäckten som ett mycket viktigt framsteg inom humanmedicin, vilket ledde till att Gajdusek tilldelades Nobelpriset i fysiologi eller medicin 1976 [8] .
Därefter tillbringade E. J. Field en stor del av det sena 1960-talet och början av 1970-talet i Nya Guinea för att undersöka sjukdomen och koppla den till skrapie och multipel skleros [34] . Han noterade interaktionen av sjukdomen med gliaceller, inklusive kritiken att den infektiösa processen kan bero på den strukturella omarrangemang av värdmolekyler [35] . Detta var en tidig observation av vad som senare blev prionhypotesen [36] .
| Prionsjukdomar och transmissibel spongiform encefalopati | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Prionsjukdomar hos människor |
| ||||||
| Prionsjukdomar hos andra djur |
| ||||||