Prioner

prioner

Histologisk beredning - vävnad av pannloben i hjärnan hos en patient med Creutzfeldt-Jakobs sjukdom
ICD-11 XN7AM
ICD-10 A81
ICD-9 046
Maska D011328
 Mediafiler på Wikimedia Commons

Prioner ( eng.  prion från pr otein "protein" + infektion jon "infektion"; ordet föreslogs 1982 av Stanley Prusiner [1] ) är en speciell klass av infektiösa patogener som inte innehåller nukleinsyror . Prioner är proteiner med en onormal tertiär struktur . Detta ställningstagande ligger till grund för prionhypotesen [2] , men det finns andra, marginella synpunkter angående prioners sammansättning .

Prioner kan öka sitt antal genom att använda funktionerna hos levande celler (i detta avseende liknar prioner virus ). En prion kan katalysera den konformationella transformationen av ett homologt normalt cellulärt protein till ett liknande (prion). Som regel, när ett protein går in i priontillståndet, förvandlas dess α-helixar till β-ark . De prioner som dök upp som ett resultat av en sådan övergång kan i sin tur ordna om nya proteinmolekyler; sålunda startas en kedjereaktion , under vilken ett stort antal felveckade molekyler bildas [3] . Prioner är de enda smittämnen som är kända för att reproducera sig utan deltagande av nukleinsyror.

Alla kända prioner orsakar bildandet av amyloider - proteinaggregat, inklusive tätt packade β-lager . Amyloider är fibriller som växer i ändarna, och att bryta fibrillerna resulterar i fyra växande ändar. Inkubationstiden för en prionsjukdom bestäms av hastigheten för exponentiell tillväxt i antalet prioner, vilket i sin tur beror på hastigheten för linjär tillväxt och fragmentering av aggregat (fibriller) [4] . Prionreproduktion kräver den initiala närvaron av ett normalt veckat cellulärt prionprotein ; organismer som saknar den normala formen av prionproteinet lider inte av prionsjukdomar.

Prionformen av proteinet är extremt stabil och ackumuleras i den drabbade vävnaden , vilket orsakar skada och i slutändan död [5] . Stabiliteten i prionformen gör att prioner är resistenta mot denaturering av kemiska och fysikaliska medel, så det är svårt att förstöra dessa partiklar eller hindra dem från att växa. Prioner finns i flera former - stammar , var och en med en något annorlunda struktur.

Prioner orsakar sjukdomsöverförbar spongiform encefalopati (TSE) hos olika däggdjur , inklusive bovin spongiform encefalopati ("galna ko-sjukan"). Hos människor orsakar prioner Creutzfeldt-Jakobs sjukdom , en variant av Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (vCJD), Gerstmann-Straussler-Scheinkers syndrom , dödlig familjär sömnlöshet och kuru [6] . Alla kända prionsjukdomar påverkar hjärnan och andra nervvävnader , är för närvarande obotliga och slutligen dödliga [7] .

Alla kända prionsjukdomar hos däggdjur orsakas av PrP- proteinet . Dess form med en normal tertiär struktur kallas PrP C (från engelskans  vanliga "vanliga" eller cellulära "cellulära"), och den smittsamma, onormala formen kallas PrP Sc (av engelska  scrapie [scrape] " sheep scrapie ", en av de första sjukdomarna med etablerad prionnatur) [8] [9] eller PrP TSE (från engelskan.  Transmissible Spongiform Encephalopathies ) [10] .

Prionbildande proteiner har också hittats i vissa svampar [11] . De flesta svampprioner har ingen märkbar negativ effekt på överlevnaden, men det pågår fortfarande en diskussion om svampprionernas roll i värdorganismens fysiologi och rollen i evolutionen [12] . Att klargöra mekanismerna för svamp prionreproduktion visade sig vara viktig för att förstå liknande processer hos däggdjur.

2016 kom en rapport om förekomsten av proteiner med prionegenskaper i Arabidopsis thaliana -växten (Tals roder) [13] [14] .

Historik

Beskrivning av prionsjukdomar

Den första öppna transmissibla spongiforma encefalopatin är fårskrapie (skrapie). Dess första fall noterades i Storbritannien på 1700-talet . Med denna sjukdom led fåren av svår klåda, på grund av vilken djuren ständigt var tvungna att gnida ( engelska  skrapa ) mot träden, från vilka sjukdomens namn kom. Dessutom upplevde fåren smärta när de rörde på benen och drabbades av svåra anfall. Alla dessa symtom är klassiska tecken på hjärnskada, och denna märkliga sjukdom har fört forskarna vilse. Långt senare, 1967 , fann Chandler ( eng.  Chandler ) att möss också kan bli sjuka , vilket utan tvekan var framsteg i studien av denna sjukdom [15] .

På 1900-talet beskrevs även mänskliga prionsjukdomar. På 1920 -talet undersökte Hans Gerhard Kreutzfeldt och Alfons Maria Jakob en ny obotlig sjukdom i det mänskliga nervsystemet , vars huvudsymptom var bildandet av håligheter i hjärnvävnaden. Därefter uppkallades denna sjukdom efter dem [15] .

År 1957 beskrev Carlton Gaidusek och Vincent Zygas ett neurologiskt syndrom som är vanligt bland Fore- folket som bor på Papua Nya Guineas högland . Denna sjukdom kännetecknades av tremor , ataxi , i de tidiga stadierna - atetoida rörelser. Till dessa symtom lades senare svaghet, demens , sjukdomen slutade oundvikligen med döden [15] . På Fore-språket kallas denna sjukdom " kuru ", vilket betyder "darrande" eller "förstörelse" i översättning; under detta namn är denna sjukdom känd idag. Det visade sig att orsaken till spridningen av kuru var rituell kannibalism , vilket inte var ovanligt bland Foren . Under religiösa ritualer åt de sina döda släktingars organ. Samtidigt åt barn hjärnan , eftersom man trodde att barnen "fick intelligens". Sjukdomens inkubationsperiod kan vara upp till 50 år, men hos flickor som är särskilt mottagliga för kuru kan den vara så lite som 4 år eller mindre [15] . För sin upptäckt av kurusjukans smittsamma natur tilldelades Carlton Gajduzek Nobelpriset i fysiologi eller medicin 1976 [ 16] .

Utveckling av idéer om prioner

På 1960 -talet i London antog två forskare, radiobiologen Tikva Alper och biofysikern John Stanley Griffith , att vissa transmissibla spongiforma encefalopatier orsakas av patogener som består av helt proteiner [17] [18] . Alper och Griffith försökte alltså förklara det faktum att det mystiska smittämnet som orsakar skabb hos får och Creutzfeldt-Jakobs sjukdom är mycket resistent mot joniserande strålning . Den stråldos som krävs för att förstöra hälften av partiklarna i ett smittämne beror på deras storlek: ju mindre en sådan partikel, desto mindre sannolikt är det att en laddad partikel kommer in i den. Så det visade sig att prionen är för liten för viruset.

Francis Crick erkände vikten av Griffiths proteinhypotes för att förklara spridningen av fårskorv i den andra upplagan av The Central Dogma of Molecular Biology (1970). Även om Crick försvarade synpunkten att informationsflödet från protein till protein eller från protein till DNA eller RNA är omöjligt, noterade han att Griffiths hypotes innehöll en möjlig motsägelse till detta (griffith själv betraktade dock inte sin hypotes på detta sätt ) [19] . Senare formulerade han sin förfinade hypotes, med hänsyn till förekomsten av omvänd transkription , upptäckt 1970 av David Baltimore och Howard Temin .

1982 rapporterade Stanley Prusiner från University of California i San Francisco att hans grupp hade isolerat ett hypotetiskt smittämne (en prion) och att det huvudsakligen bestod av ett enda protein, även om de isolerade detta protein bara 2 år efter Stanley Prusiners rapport [20] . För sin forskning om prioner belönades Prusiner med Nobelpriset i fysiologi eller medicin 1997 [1] .

Struktur

Isoformer

Proteinet som utgör prioner (PrP) finns i alla delar av kroppen hos friska människor och djur. Men PrP finns i de drabbade vävnaderna, som har en onormal struktur och är resistent mot proteaser ( enzymer som hydrolyserar proteiner). Som nämnts ovan kallas normalformen PrP C , och den smittsamma formen kallas PrP Sc [21] . Under vissa förhållanden kan vikning av mer eller mindre strukturerade PrP-isoformer in vitro uppnås , som kan infektera friska organismer, men med en mindre grad av effektivitet än isolerade från sjuka organismer [22] .

PrP C

PrP C  är ett normalt däggdjursmembranprotein som kodas hos människor av PRNP -genen . Human PRNP- mRNA kodar för en 253 aminosyrarester (a.a.) lång polypeptid som förkortas av cellulära enzymer under mognad. Den mogna formen av PrP består av 208 aminosyrarester och har en molekylvikt på 35–36 kDa [23] . Förutom begränsad proteolys genomgår PrP andra posttranslationella modifieringar : N - glykosylering vid positionerna Asn -181 och Asn-197, tillägg av glykosylfosfatidylinositol till Ser -230 och bildning av en disulfidbindning mellan Cys-179 och Cys-214 [ 24] . Aminosyrarester involverade i alla ovanstående posttranslationella modifieringar är mycket konserverade i däggdjur [25] .

I den rumsliga strukturen av PrP särskiljs en ostrukturerad N-terminal region ( a.a. 23-125 hos människor) och en globulär domän (a.a. 126-231) bestående av tre α-helixar och ett dubbelsträngat antiparallellt β-ark [26 ] [27] .

Flera topologiska former av PrP med avseende på membranet är kända: två är transmembrana och en är fixerad på membranet med ett glykolipidankare [ 28] .

Bildandet av PrPC C sker i ER , ytterligare mognad - i Golgi-komplexet , varifrån det levereras till plasmamembranet med hjälp av membranvesiklar . Därefter fixeras den antingen på membranet efter att endosomen förstörts , eller så genomgår den endocytos och förstörs i lysosomer [29] .

Till skillnad från den normala, lösliga formen av ett protein, fälls prioner ut genom höghastighetscentrifugering , vilket är standardtestet för närvaron av prioner [8] . PrP C har hög affinitet för tvåvärda kopparkatjoner [ 30 ] . Innebörden av detta faktum är oklart, men det kan ha något att göra med dess struktur eller funktion. Det finns bevis för att PrP spelar en viktig roll i cellvidhäftning , överföring av intracellulära signaler , och därför kan vara involverad i kommunikationen av hjärnceller [31] . Funktionerna hos PrP har dock inte studerats tillräckligt.

PrP Sc

Den infektiösa isoformen av PrP - PrP Sc  - kan omvandla det normala PrP C -proteinet till en infektiös isoform och ändra dess konformation (det vill säga den tertiära strukturen ); detta förändrar i sin tur PrP-interaktioner med andra proteiner. Även om den exakta rumsliga strukturen för PrP Sc är okänd, har det visat sig att β-lager råder i den istället för α-helixar [32] . Dessa onormala isoformer smälter samman till högstrukturerade amyloidfibrer som ackumuleras för att bilda plack. Det är inte klart om dessa formationer är orsaken till cellskador eller bara en biprodukt av den patologiska processen [33] . Änden av varje fiber fungerar som ett slags frö, till vilket fria proteinmolekyler kan fästa, vilket resulterar i att fibrillen växer. I de flesta fall kan endast PrP-molekyler som är identiska i primär struktur med PrP Sc fästa (därför är prionöverföring vanligtvis artspecifik) [8] . Men fall av överföring av prioner mellan arter är också möjliga [34] .

Mekanismen för reproduktion av prioner

Den första hypotesen som förklarar reproduktionen av prioner utan deltagande av andra molekyler, i synnerhet nukleinsyror, var den heterodimera modellen [35] . Enligt denna hypotes fäster en PrP Sc -molekyl till en PrP C -molekyl och katalyserar dess omvandling till prionformen. De två PrP Sc - molekylerna divergerar sedan och fortsätter att omvandla andra PrPc till PrPSc . Men prionreproduktionsmodellen (replikation) bör förklara inte bara mekanismen för prionreproduktion, utan också varför det spontana uppträdandet av prioner är så sällsynt. Manfred Eigen ( lat.  Manfred Eigen ) visade att den heterodimera modellen kräver att PrP Sc är en fantastiskt effektiv katalysator: den bör öka frekvensen av normal proteinomvandling till prionformen med 10 15 gånger [36] . Detta problem uppstår inte om vi antar att PrP Sc endast existerar i en aggregerad (t.ex. amyloid) form, där kooperativitet fungerar som en barriär för spontan omvandling till prionformen. Dessutom, trots de ansträngningar som gjorts, var det inte möjligt att isolera det monomera PrPSc .

En alternativ fibrillär modell antyder att PrPSc existerar endast som fibriller, med fibrillerändarna som binder PrPc där den omvandlas till PrPSc . Om detta var det enda sättet skulle antalet prioner öka linjärt. Men när prionsjukdomen fortskrider sker en exponentiell ökning av mängden PrP Sc och den totala koncentrationen av infektiösa partiklar [37] [38] [39] . Detta kan förklaras om man tar hänsyn till fibrillbrott [40] . I kroppen utförs fibrillbrytning av chaperoneproteiner , som vanligtvis hjälper till att rensa cellen från aggregerade proteiner [41] .

Tillväxthastigheten för antalet infektiösa prionpartiklar bestäms till stor del av kvadratroten av PrP Sc -koncentrationen [4] . Varaktigheten av inkubationsperioden bestäms av tillväxthastigheten, och detta bekräftas av in vivo-studier på transgena möss [4] . Samma grundläggande beroende observeras i experiment med olika amyloidproteiner in vitro [42] .

Mekanismen för prionreplikation har konsekvenser för läkemedelsutveckling. Eftersom inkubationstiden för prionsjukdomar är extremt lång behöver ett effektivt läkemedel inte förstöra alla prioner, det räcker för att minska hastigheten för deras exponentiella tillväxt. Modellering förutspår att det mest effektiva läkemedlet skulle vara ett som binder till ändarna av fibriller och blockerar deras tillväxt [43] .

PrP-funktioner

En förklaring till prioninducerad neurodegeneration kan vara ett fel på PrP . Den normala funktionen av detta protein är dock dåligt förstådd. In vitro- data pekar på en mängd olika roller, och experiment på knockoutmöss för denna gen har gett relativt lite information, eftersom dessa djur endast visar mindre avvikelser. Nyligen genomförda studier på möss har visat att PrP-klyvning i perifera nerver aktiverar Schwann- cellreparation av deras myelinskida och att frånvaron av PrP resulterar i nervdemyelinisering [44] .

2005 föreslogs att PrP normalt spelar en roll för att upprätthålla långtidsminnet [45] . Dessutom visar möss som saknar Prnp -genen förändrad hippocampus långsiktig potentiering [46] [47] .

År 2006 visade forskare vid Whitehead Institute for Biomedical Research att uttryck av Prnp -genen i hematopoetiska stamceller krävs för självunderhåll av benmärgen . En studie fann att långlivade hematopoetiska stamceller bär PrP på cellmembranet, och hematopoetiska vävnader med stamceller som saknar PrP är mer mottagliga för cellutarmning [48] .

Hypoteser om sammansättningen av prioner

Enligt den mest etablerade synpunkten är prioner rent proteinhaltiga smittämnen [11] . Denna hypotes (hypotesen "rent protein" ) har dock sina nackdelar, och därför har alternativa åsikter om prioners natur dykt upp. Alla dessa hypoteser diskuteras nedan.

Hypotes om "rent protein"

Före upptäckten av prioner trodde man att alla smittämnen använde nukleinsyror för att reproducera sig. Hypotesen "rent protein" postulerar att en proteinstruktur kan föröka sig utan deltagande av nukleinsyror. Ursprungligen troddes denna hypotes motsäga molekylärbiologins centrala dogm , enligt vilken nukleinsyror är det enda sättet att överföra ärftlig information, men man tror nu att även om prioner kan överföra information utan deltagande av nukleinsyror, inte kan överföra information till nukleinsyror [11] .

Bevis som stöder hypotesen om "rent protein" [49] :

Flerkomponenthypotes

Den låga smittsamheten hos prioner som härrör från rent protein in vitro har lett till uppkomsten av den så kallade multikomponenthypotesen , som postulerar att andra kofaktormolekyler krävs för bildandet av en smittsam prion [50] .

2007 erhöll biokemisten Surachai Supattapone och hans kollegor vid Dartmouth College renade infektiösa prioner från PrP C , som samrenade lipider med protein och en syntetisk polyanjonmolekyl [51] . De visade också att den polyanjoniska molekylen som krävs för bildandet av prion hade en hög affinitet för PrP och bildade komplex med den. Detta gav dem anledning att anta att sammansättningen av den infektiösa prion inte bara inkluderar protein, utan även andra molekyler i kroppen, inklusive lipider och polyanjoniska molekyler [52] .

År 2010 erhöll Ma Jiyan Ma och kollegor från Ohio State University en infektiös prion från rekombinant PrP syntetiserad av bakterieceller, POPG fosfolipid och RNA, vilket också bekräftar multikomponenthypotesen [53] . Tvärtom, i andra experiment erhölls endast svagt infektiösa prioner från enbart rekombinant PrP [54] [55] .

Under 2012 isolerade Supattapone och kollegor membranlipiden fosfatidyletanolamin som en endogen kofaktor som kan katalysera bildandet av ett stort antal rekombinanta prioner av olika stammar utan deltagande av andra molekyler [56] . De rapporterade också att denna kofaktor krävs för att upprätthålla den infektiösa PrP Sc -konformationen och även bestämmer stamegenskaperna hos infektiösa prioner [57] .

Virushypotes

Hypotesen om "rent protein" har kritiserats av de som tror att den enklaste förklaringen till prionsjukdomar är deras virala natur [58] . I mer än ett decennium har neurohistolog Laura Manuelidis vid Yale University försökt bevisa att prionsjukdomar orsakas av ett okänt långsamt virus . I januari 2007 rapporterade hon och hennes kollegor att de hade hittat viruset i 10 % (eller mindre) av celler infekterade med skrapie i kultur [59] [60] .  

Den virala hypotesen säger att TSE orsakas av replikerbara budbärarmolekyler (mest troligt nukleinsyror ) som binder till PrP . Det finns kända stammar av prioner vid TSE, inklusive bovin spongiform encefalopati och scrapie, som kännetecknas av specifika biologiska egenskaper, som enligt anhängare av den virala hypotesen inte kan förklaras av hypotesen "rent protein".

Argument för virushypotesen [49] :

Nyligen genomförda studier om spridningen av bovin spongiform encefalopati i cellfria system [61] och i kemiska reaktioner med renade komponenter [51] argumenterar tydligt mot den virala naturen hos denna sjukdom. Dessutom talar det tidigare nämnda arbetet av Jiyan Ma [53] också emot virushypotesen .

Prionsjukdomar

Sjukdomar orsakade av prioner
Drabbade djur Sjukdomar
får , getter skrapie [62]
kor bovin spongiform encefalopati (BSE), eller galna ko-sjukdomen [62]
mink [62] Överförbar minkencefalopati (TME)
vitsvanshjortar , wapiti , älgar , svartsvanshjortar [62] Kronisk svaghet (CWD)
katter [62] Felin spongiform encefalopati (FSE)
nyala antilop , oryx , större kudu [62] Exotisk hovdjur spongiform encefalopati (EUE)
struts [63] Spongiform encefalopati
(transmissionsfall har inte registrerats)
mänsklig Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (CJD) [62]
Iatrogen Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (iCJD)
variant Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (vCJD)
ärftlig Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (fCJD)
sporadisk Creutzfeldt-Jakobs sjukdom (sCJD)
Gerstmann-Straussler-Scheinkers syndrom (GSS) [62]
Fatal familjär sömnlöshet (FFI) [64]
Kuru [62]

Prioner orsakar neurodegenerativa sjukdomar eftersom de bildar extracellulära aggregat i det centrala nervsystemet och bildar amyloida plack som förstör normal vävnadsstruktur. Förstörelsen kännetecknas av bildandet av "hål" (hålrum) i vävnaden, och vävnaden får en svampig struktur på grund av bildandet av vakuoler i neuroner [65] . Andra histologiska förändringar som observerats i detta fall är astroglios (en ökning av antalet astrocyter på grund av förstörelsen av närliggande neuroner) och frånvaron av inflammatoriska reaktioner [66] . Även om inkubationstiden för prionsjukdomar i allmänhet är mycket lång, fortskrider sjukdomen snabbt när symtomen uppträder , vilket leder till hjärnskador och död [67] . De neurodegenerativa symtomen som uppträder i detta fall kan vara kramper , demens, ataxi (störning av rörelsekoordination ), beteende- och personlighetsförändringar.

Alla kända prionsjukdomar, gemensamt kallade transmissibla spongiforma encefalopatier (TSE), är obotliga och dödliga [68] . Ett speciellt vaccin har utvecklats för möss , kanske kan detta hjälpa till att utveckla ett vaccin mot prionsjukdomar för människor [69] . Dessutom, 2006, konstaterade forskare att de genom genteknik hade erhållit en ko som saknade en gen som är nödvändig för bildandet av prioner, det vill säga teoretiskt sett är den immun mot TSE [70] . Denna slutsats är baserad på resultaten av en studie att möss som saknade den normala formen av prionproteinet visade resistens mot scrapie prion [71] .

Prioner infekterar många olika däggdjursarter, och PrP-proteinet är mycket likt för alla däggdjur [72] . På grund av små skillnader mellan PrPs i olika arter är överföring från en art till en annan ovanlig för prionsjukdom. . En variant av den mänskliga prionsjukan (Creutzfeldt-Jakobs sjukdom) orsakas dock av en prion som vanligtvis drabbar kor och orsakar bovin spongiform encefalopati, som överförs genom kontaminerat kött [73] .

Origins

Man tror att prionsjukdom kan förvärvas på 3 sätt: vid direkt infektion, ärftlig eller sporadiskt (spontant) [74] . I vissa fall krävs en kombination av dessa faktorer för utvecklingen av sjukdomen [75] . Till exempel kräver utveckling av scrapie både infektion och genotypspecifik mottaglighet [76] . I de flesta fall uppstår prionsjukdomar spontant av okänd anledning [77] . Ärftliga sjukdomar står för cirka 15 % av alla fall [10] . Slutligen är minoriteten ett resultat av miljöns inverkan, det vill säga de är iatrogena till sin natur eller uppträder som ett resultat av prioninfektion [10] .

Spontan förekomst

Sporadisk (det vill säga spontan) prionsjukdom förekommer i en population hos en slumpmässig individ. Sådan är till exempel den klassiska versionen av Creutzfeldt-Jakobs sjukdom . Det finns 2 huvudhypoteser angående den spontana uppkomsten av prionsjukdomar. Enligt den första av dem sker en spontan förändring i det hittills normala proteinet i hjärnan, det vill säga posttranslationell modifiering äger rum [10] . En alternativ hypotes säger att en eller flera celler i kroppen någon gång genomgår en somatisk mutation (det vill säga inte ärvd) och börjar producera ett defekt PrP Sc -protein [78] . Hur som helst, den specifika mekanismen för den spontana förekomsten av prionsjukdomar är okänd [10] .

Ärftlighet

En gen som kodar för det normala PrP- proteinet  , PRNP , identifierades [79] , lokaliserad på den 20:e kromosomen . Alla ärftliga prionsjukdomar har en mutation i denna gen. Många olika mutationer (cirka 30 [10] ) av denna gen har isolerats, och de resulterande mutanta proteinerna är mer benägna att vikas till en onormal (prion) form [76] . Alla sådana mutationer ärvs på ett autosomalt dominant sätt [10] . Denna upptäckt avslöjade ett hål i den allmänna prionteorin att prioner bara kan prionisera proteiner med identisk aminosyrasammansättning. Mutationer kan ske i hela genen. Vissa mutationer resulterar i sträckning av oktapeptidupprepningarna vid N-terminalen av PrP- proteinet . Andra mutationer som leder till ärftlig prionsjukdom kan förekomma vid positionerna 102, 117 och 198 ( Gerstmann-Straussler-Scheinkers syndrom ), 178, 200, 210 och 232 ( Creutzfeldt-Jakobs sjukdom ) och 178 ( familiell dödlig sömnlöshet ).

Smitta

Enligt aktuell forskning är den huvudsakliga vägen för att få prionsjukdomar att äta förorenad mat. Man tror att prioner kan stanna kvar i miljön i resterna av döda djur, och finns även i urin , saliv och andra kroppsvätskor och vävnader. På grund av detta kan infektion med prioner även uppstå vid användning av icke-sterila kirurgiska instrument (för detta, se avsnittet "Sterilisering"). De kan också finnas kvar i jorden under lång tid genom att binda till lera och andra jordmineraler [80] .

En grupp forskare från University of California , ledd av Nobelpristagaren Stanley Prusiner , bevisade att prioninfektion kan utvecklas från prioner som finns i gödsel [81] . Och eftersom gödsel finns runt många vattendrag och i betesmarker ger detta en möjlighet för en stor spridning av prionsjukdomar. År 2011 rapporterades upptäckten av luftburna prioner i aerosolpartiklar (dvs luftburna droppar) [82] . Denna upptäckt gjordes under ett experiment på infekterade skrapiemöss. Också 2011 publicerades preliminära bevis för att prioner kan överföras med urin-deriverat humant menopausalt gonadotropin som används för att behandla infertilitet [83] .

Sterilisering

Reproduktion av infektionsmedel som innehåller nukleinsyror beror på nukleinsyror. Men prioner ökar sitt antal genom att ändra strukturen hos proteinets normala form till prionformen. Därför måste sterilisering mot prioner innefatta deras denaturering till den punkt där de inte kan ändra konfigurationen av andra proteiner. Prioner är mestadels resistenta mot proteaser, hög temperatur, strålning och lagring i formalin [84] , även om dessa åtgärder minskar deras smittsamhet. Effektiv desinfektion mot prioner bör innefatta hydrolys av prioner eller skada/förstörelse av deras tertiära struktur. Detta kan uppnås genom behandling med blekmedel , natriumhydroxid och starkt sura rengöringsmedel [85] . Att stanna i 18 minuter vid 134°C i en förseglad ångautoklav kan inte avaktivera prioner [86] [87] . Ozonsterilisering studeras för närvarande som en potentiell metod för att deaktivera och denaturera prioner [88] . Renaturering av ett helt denaturerat prion till ett infektionstillstånd har inte registrerats, men för delvis denaturerade prioner är detta möjligt under vissa artificiella förhållanden [89] .

Prioner och tungmetaller

Enligt nyare studier spelar störningen av tungmetallernas metabolism i hjärnan en viktig roll i neurotoxiciteten förknippad med PrP Sc , även om det är svårt att förklara mekanismen bakom allt detta baserat på den information som finns tillgänglig hittills. Det finns hypoteser som förklarar detta fenomen med det faktum att PrP C spelar en viss roll i metallmetabolism, och dess störning på grund av aggregationen av detta protein (i form av PrP Sc ) till fibriller orsakar en obalans i tungmetallmetabolismen i hjärnan . Enligt en annan synvinkel förstärks toxiciteten av PrP Sc på grund av inkorporeringen av PrP C -bundna metaller i PrP Sc-aggregat, vilket leder till bildningen av PrP Sc -komplex med redoxaktivitet . Den fysiologiska betydelsen av vissa PrP C - metallkomplex är känd, medan betydelsen av andra inte är det. De patologiska effekterna av PrP C -bundna metaller inkluderar metallinducerad oxidativ skada och, i vissa fall, omvandlingen av PrP C till en PrP Sc - liknande form [90] .

Potentiell behandling och diagnos

Genom datorsimuleringar har forskare kunnat hitta föreningar som kan vara ett botemedel mot prionsjukdomar. Till exempel kan en förening binda till en fördjupning i PrP C och stabilisera dess struktur, vilket minskar mängden skadligt PrP Sc [91] .

Nyligen har anti- prionantikroppar beskrivits som kan passera blod-hjärnbarriären och verka på cytosoliska prioner [92] .

Under det sista decenniet av 1900-talet gjordes vissa framsteg i inaktiveringen av prioninfektion i kött med hjälp av ultrahögt tryck [93] .

2011 upptäcktes att prioner kan brytas ned av lavar [94] [95] .

Av stor praktisk betydelse är problemet med att diagnostisera prionsjukdomar, i synnerhet bovin spongiform encefalopati och Creutzfeldt-Jakobs sjukdom. Deras inkubationsperiod sträcker sig från en månad till decennier, under vilken en person inte upplever några symtom, även om processen att omvandla normala PrP C hjärnproteiner till PrP Sc prioner redan har börjat. För närvarande finns det praktiskt taget inget sätt att upptäcka PrP Sc förutom genom att undersöka hjärnvävnad med neuropatologiska och immunhistokemiska metoder efter döden. Ett karakteristiskt kännetecken för prionsjukdomar är ackumuleringen av prionformen PrP Sc av PrP-proteinet, men den finns i mycket låga koncentrationer i lätt erhållna kroppsvätskor och vävnader, såsom blod och urin. Forskare har försökt utveckla en metod för att mäta andelen PrP Sc , men det finns fortfarande inga helt erkända metoder för att använda material som blod för detta ändamål.

2010 beskrev en grupp forskare från New York ett sätt att detektera PrP Sc även när dess andel i hjärnvävnad är en på hundra miljarder (10 −11 ). Denna metod kombinerar amplifiering med en ny teknologi som kallas Surround Optical Fiber Immunoassay ( SOFIA ) och några specifika anti-PrP Sc antikroppar . Efter amplifiering för att koncentrera allt PrP Sc som eventuellt finns i provet, märks provet med en fluorescerande antikroppsfärgning för specificitet och laddas slutligen i ett mikrokapillärrör. Sedan placeras detta rör i en speciell apparat så att det är helt omgivet av optiska fibrer och allt ljus som sänds ut på röret absorberas av färgämnet, som tidigare exciterats av lasern . Denna teknik gör det möjligt att detektera PrP Sc även efter ett litet antal cykler av omvandling till prionformen, vilket för det första minskar möjligheten för förvrängning av resultatet av experimentella artefakter, och för det andra påskyndar proceduren. Forskarna använde denna teknik för att testa blodet från till synes friska får som faktiskt var infekterade med skrapie. När sjukdomen blev uppenbar undersöktes också deras hjärnor. Således kunde forskarna jämföra blod- och hjärnvävnadstester på djur med symtom på sjukdomen, med en latent sjukdom och oinfekterade. Resultaten visade tydligt att tekniken som beskrivs ovan gör det möjligt att upptäcka PrP Sc i kroppen långt innan de första symtomen debuterar [96] [97] .

Antiprionaktivitet har hittats i astemizol [98] .

Svamp prioner

Bildandet av [PSI+] prioner tar bort ackumuleringen av rött pigment till följd av en mutation i ade1 -genen (nederst), vilket gör att jästkolonier blir vita (överst)

Proteiner som kan ärva sin konformation, det vill säga icke-Mendeliansk arv , upptäcktes i jästen Saccharomyces cerevisiae av Reed Wickner i början av 1990-talet .  På grund av deras likhet med däggdjursprioner har dessa alternativa ärvda proteinkonformationer fått namnet jästprioner. Senare upptäcktes även prioner i svampen Podospora anserina .

Susan Lindquists grupp vid Whitehead  Institute har visat att vissa svampprioner inte är förknippade med något sjukdomstillstånd utan kan spela en fördelaktig roll. Men forskare vid NIH har visat att svamppioner kan minska cellviabiliteten [99] . Därför förblir frågan om huruvida svampprioner är sjukdomsframkallande medel eller om de spelar någon fördelaktig roll olöst [100] .

Från och med 2012 är 11–12 prioner kända i svampar, inklusive: sju i Saccharomyces cerevisiae ( Sup35 , Rnq1 , Ure2 , Swi1 , Mot3 , Cyc8 , Sfp1 , Mca1 ' , vakuolärt proteas B och Podospora anser ) och en i -s , MAP-kinaser ).

Av dessa är translationstermineringsfaktorn Sup35 ( eRF3- homolog) den bäst studerade . Celler i vilka prionformen av Sup35 är närvarande kallas [PSI+]-celler (se ill.). Sådana celler har ett förändrat fysiologiskt tillstånd och en förändrad nivå av uttryck av vissa gener, vilket gjorde det möjligt att lägga fram en hypotes om att bildningen av prioner i jäst kan spela en adaptiv roll [101] .

Artikeln om upptäckten av Mca1-prionet avvisades sedan, eftersom det inte var möjligt att återskapa resultaten av experimentet [102] . Noterbart är att de flesta svampprioner är baserade på glutamin / asparaginrika upprepningar, med undantagen Mod5 och HET-s .

Studier av svamp prioner stöder på ett övertygande sätt hypotesen om "rent protein", eftersom renade proteiner isolerade från celler med proteiner i prionformen visade förmågan att omordna proteiner av normal form till prionformen in vitro , och samtidigt egenskaperna av denna prionstam bevaras. Lite ljus kastades också över priondomäner , det vill säga proteindomäner som ändrar konformationen av ett annat protein till ett priondomän. Svampprioner har hjälpt till att tillhandahålla en möjlig mekanism för normal-till-prion-övergång som gäller alla prioner, även om svampprioner skiljer sig från smittsamma däggdjursprioner genom att de saknar en kofaktor som krävs för reproduktion. Funktioner hos priondomänen kan variera i olika arter. Till exempel, egenskaper som är inneboende i priondomänerna hos svampprioner finns inte i däggdjursprioner.

Som nämnts ovan förs svampprioner, till skillnad från däggdjursprioner, vidare till nästa generation. Med andra ord, svampar har en mekanism för arv av prion (protein) , som kan fungera som ett levande exempel på äkta cytoplasmatisk arv [11] .

Prions svampar
Protein Bemästra normal funktion Prionform Prion fenotyp Öppningsår
Ure2p S. cerevisiae Kväveupptagsrepressor _ _ [URE3] Förmågan att absorbera ureidosuccinat som en kvävekälla [11] 1994
Sup35p S. cerevisiae Översättningstermineringsfaktor _ [PSI+] Ökar frekvensen av att läsa stoppkodoner 1994
HET-S P. anserina Faktor för cytoplasmatisk inkompatibilitet [11] [Het-s] Bildning av en heterokaryon endast mellan kompatibla stammar 1997
Vakuolärt proteas B S. cerevisiae Minskad celllivslängd, meiotiska störningar [β] Nedbrytningsstörningar av cellulära proteiner under svältförhållanden 2003
MAP-kinaser P. anserina Ökad pigmentering , långsam tillväxt [C] 2006
Rnq1p S. cerevisiae Faktor som ökar bildningen av prioner [RNQ+], [PIN+] Främjar aggregation av andra proteiner
Mca1* S. cerevisiae Förmodad jästkaspas _ [MCA+] okänd 2008
Swi1 S. cerevisiae Förändring i kromatinkonformation [SWI+] Dålig tillväxt på vissa kolkällor 2008
Cyc8 S. cerevisiae Transkriptionsrepressor _ [OKT+] Transkriptionell derepression av många gener 2009
Mot3 S. cerevisiae Nukleär transkriptionsfaktor [MOT3+] Transkriptionell derepression av anaeroba gener 2009
Sfp1 [103] S. cerevisiae Förmodad regulator av transkription [ISP+] Antisuppression 2010
Mod5 [104] S. cerevisiae [MOD+] 2012

' är en obekräftad upptäckt.

Se även

Anteckningar

  1. ↑ 12 Stanley B. Prusiner —Självbiografi . NobelPrize.org. Hämtad 18 juni 2013. Arkiverad från originalet 14 juni 2013.
  2. ↑ Somerville RA.  TSE-agensstammar och PrP : förenande struktur och funktion  // Trender : journal. - 2002. - Vol. 27 , nr. 12 . - P. 606-612 . — PMID 12468229 .
  3. ↑  Aguzzi A. Att reda ut prionstammar med cellbiologi och organisk kemi  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2008. - Vol. 105 , nr. 1 . - S. 11-2 . - doi : 10.1073/pnas.0710824105 . - . — PMID 18172195 .
  4. ↑ 1 2 3 Masel J., Jansen VAA, Nowak MA Kvantifiera de kinetiska parametrarna för prionreplikation  (engelska)  // Biophysical Chemistry: journal. - 1999. - Mars ( vol. 77 , nr 2-3 ). - S. 139-152 . - doi : 10.1016/S0301-4622(99)00016-2 . — PMID 10326247 .
  5. ↑ Christopher M. Dobson. Den strukturella grunden för proteinveckning och dess kopplingar till mänskliga sjukdomar  // Philosophical Transactions of the Royal Society B  :  journal. - 2001. - Februari ( vol. 356 , nr 1406 ). - S. 133-145 . doi : 10.1098/ rstb.2000.0758 . — PMID 11260793 .
  6. ↑ CDC - Prionsjukdomar (länk ej tillgänglig) . Hämtad 30 september 2017. Arkiverad från originalet 4 mars 2010. 
  7. ↑ Prusiner SB Prions  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  . - 1998. - Vol. 95 , nr. 23 . - P. 13363-13383 . - doi : 10.1073/pnas.95.23.13363 . - . — PMID 9811807 .
  8. ↑ 1 2 3 Krull, Ira S.; Brian K. Nunnally. Prioner och galna kosjukan  (neopr.) . — New York, NY: Marcel Dekker, 2004. - P. 6. - ISBN 0-8247-4083-1 .
  9. ↑ Laurén J., Gimbel DA, Nygaard HB, Gilbert JW, Strittmatter SM Cellulärt prionprotein förmedlar försämring av synaptisk plasticitet av amyloid-beta-oligomerer  //  Nature: journal. - 2009. - Februari ( vol. 457 , nr 7233 ). - P. 1128-1132 . - doi : 10.1038/nature07761 . - . — PMID 19242475 .
  10. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Prionsjukdomar (transmissibel spongiform encefalopati) . Hämtad 16 juni 2013. Arkiverad från originalet 1 juni 2013.
  11. ↑ 1 2 3 4 5 6 Inge-Vechtomov, 2010 , sid. 298.
  12. ↑ Lindquist S., Krobitsch S., Li L., Sondheimer N. Undersöker proteinkonformationsbaserad arv och sjukdom i jäst  // Philosophical  Transactions of the Royal Society B  : journal. - 2001. - Februari ( vol. 356 , nr 1406 ). - S. 169-176 . - doi : 10.1098/rstb.2000.0762 . — PMID 11260797 .
  13. ↑ Chernoff YO Finns det prioner i växter?  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2016. - Vol. 113, nr. 22 . - P. 6097-6099. - doi : 10.1073/pnas.1605671113 . — PMID 27217577 .
  14. ↑ Chakrabortee S. , Kayatekin C. , Newby GA , Mendillo ML , Lancaster A. , Lindquist S. Luminidependens (LD) är ett Arabidopsis-protein med prionbeteende.  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2016. - Vol. 113, nr. 21 . - P. 6065-6070. - doi : 10.1073/pnas.1604478113 . — PMID 27114519 .
  15. ↑ 1 2 3 4 Prioners historia (länk ej tillgänglig) . Hämtad 14 juni 2013. Arkiverad från originalet 18 april 2013. 
  16. ↑ Nobelpriset i fysiologi eller medicin  1976 . Nobelstiftelsen . Hämtad 19 juni 2013. Arkiverad från originalet 15 oktober 2012.
  17. ↑ Alper T., Cramp WA, Haig DA, Clarke MC Replikerar skrapiemedlet utan nukleinsyra? (engelska)  // Natur: journal. - 1967. - Maj ( vol. 214 , nr 5090 ). - s. 764-766 . - doi : 10.1038/214764a0 . — . — PMID 4963878 .
  18. ↑ Griffith JS Självreplikering och skrapie   // Nature . - 1967. - September ( vol. 215 , nr 5105 ). - P. 1043-1044 . - doi : 10.1038/2151043a0 . — . — PMID 4964084 .
  19. ↑ Crick F. Central dogm av molekylär biologi   // Nature . - 1970. - August ( vol. 227 , nr 5258 ). - s. 561-563 . - doi : 10.1038/227561a0 . — . — PMID 4913914 .
  20. ↑ Taubes Gary, Prusiner Stanley. Gary Taubes, "The Name of the Game is Fame. Men är det vetenskap? Stanley Prusiner, 'upptäckare' av prioner”   // Upptäck . - 1986. - December ( vol. 7 , nr 12 ). - S. 28-52 .
  21. ↑ Priola S.A., Chesebro B., Caughey B. Biomedicine. En vy från toppen — prionsjukdomar från 10 000 fot  (engelska)  // Science : journal. - 2003. - Vol. 300 , nej. 5621 . - P. 917-919 . - doi : 10.1126/science.1085920 . — PMID 12738843 .
  22. ↑ Barria MA, Mukherjee A, Gonzalez-Romero D, Morales R, Soto C. De novo generationen av infektiösa prioner in vitro producerar en ny sjukdomsfenotyp  // PLoS Pathog.. - 2009. - Vol. 5(5) . - doi : 10.1371/journal.ppat.1000421 .
  23. ↑ Yusa S., Oliveira-Martins JB, Sugita-Konishi Y., Kikuchi Y. Cellulärt prionprotein: från fysiologi till patologi  // Virus. - 2012. - V. 4 , nr. 11 . - S. 3109-3131 . doi : 10.3390 / v4113109 . — PMID 23202518 .
  24. ↑ PrP i UniProt-databasen . Tillträdesdatum: 25 juni 2013. Arkiverad från originalet 2 juli 2013.
  25. ↑ van Rheede T., Smolenaars MM, Madsen O., de Jong WW Molecular evolution of the mammalian prion protein  // Mol Biol Evol. - 2003. - T. 20 , nr. 1 . - S. 111-121 . — PMID 12519913 .
  26. ↑ Riek R., Hornemann S., Wider G., Billeter M., Glockshuber R., Wüthrich K. NMR-struktur av mus prionproteindomänen PrP(121-231  )  // Nature. - 1996. - Vol. 382 , utg. 6587 . - S. 180-182 . — PMID 8700211 .
  27. ↑ Ronga L., Tizzano B., Palladino P., Ragone R., Urso E., Maffia M., Ruvo M., Benedetti E., Rossi F. The prion protein: Structural features and related toxic peptides // Chem Biol Drug Des. - 2006. - T. 68 , nr. 3 . - S. 139-147 . — PMID 17062011 .
  28. ↑ Hegde RS, Mastrianni JA, Scott MR, et al. En transmembranform av prionproteinet vid neurodegenerativ sjukdom  (engelska)  // Science : journal. - 1998. - Vol. 279 , nr. 5352 . - s. 827-834 . - doi : 10.1126/science.279.5352.827 . - . — PMID 9452375 .
  29. ↑ Liberski PP, Brown D. R,, Sikorska B., Caughey B., Brown P. Celldöd och autofagi vid prionsjukdomar (transmissibel spongiform encefalopati) // Folia Neuropathol.. - 2008. - Nr 46(1) . - S. 1-25 .
  30. ↑ Brown DR, Qin K., Herms JW, et al. Det cellulära prionproteinet binder koppar in vivo   // Nature . - 1997. - Vol. 390 , nr. 6661 . - s. 684-687 . - doi : 10.1038/37783 . — . — PMID 9414160 .
  31. ↑ Málaga-Trillo E., Solis G. P., Schrock Y., et al. Reglering av embryonal celladhesion av prionproteinet  (engelska)  // PLOS Biology  : journal / Weissmann, Charles. - 2009. - Mars ( vol. 7 , nr 3 ). —P.e55 . _ - doi : 10.1371/journal.pbio.1000055 . — PMID 19278297 .
  32. ↑ Pan KM, Baldwin M., Nguyen J., et al. Omvandling av alfa-helixer till beta-ark funktioner i bildandet av skrapie prionproteiner  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1993. - December ( vol. 90 , nr 23 ). - P. 10962-10966 . - doi : 10.1073/pnas.90.23.10962 . - . — PMID 7902575 .
  33. ↑ Baker, Harry F. och Rosalind M. Ridley, red. Prionsjukdomar. Totowa, NJ: Humana, 1996
  34. ↑ Grassmann A, Wolf H, Hofmann J, Graham J, Vorberg I. Cellular aspects of prion repplication in vitro // Viruses.. - 2013. - Vol. 5(1) . - S. 374-405 . doi : 10.3390 / v5010374. .
  35. ↑ Cohen FE, Pan KM, Huang Z., Baldwin M., Fletterick RJ, Prusiner SB Strukturella ledtrådar till prionreplikering   // Vetenskap . - 1994. - Vol. 265 , nr. 5178 . - S. 530-531 . - doi : 10.1126/science.7909169 . - . — PMID 7909169 .
  36. ↑ Eigen M. Prionics eller den kinetiska grunden för prionsjukdomar  (neopr.)  // Biofysisk kemi. - 1996. - T. 63 , nr 1 . - S. A1-18 . - doi : 10.1016/S0301-4622(96)02250-8 . — PMID 8981746 .
  37. ↑ Bolton DC, Rudelli RD, Currie JR, Bendheim PE Samrening av sp33-37 och scrapiemedel från hamsterhjärna före detekterbar histopatologi och klinisk sjukdom  //  Journal of General Virology : journal. — Mikrobiologiska sällskapet, 1991. - Vol. 72 , nr. 12 . - P. 2905-2913 . - doi : 10.1099/0022-1317-72-12-2905 . — PMID 1684986 .
  38. ↑ Jendroska K., Heinzel FP, Torchia M., Stowring L., Kretzschmar HA, Kon A., Stern A., Prusiner SB, DeArmond SJ Proteinasresistenta prionproteinansamlingar i syrisk hamsterhjärna korrelerar med regional patologi och scrapie-infektivitet  (engelska)  // Neurology : journal. — Wolters Kluwer, 1991. - Vol. 41 , nr. 9 . - P. 1482-1490 . — PMID 1679911 .  (inte tillgänglig länk)
  39. ↑ Beekes M., Baldauf E., Diringer H. Sekventiellt utseende och ackumulering av patognomoniska markörer i centrala nervsystemet hos hamstrar oralt infekterade med skrapie  //  Journal of General Virology : journal. — Mikrobiologiska sällskapet, 1996. - Vol. 77 , nr. 8 . - P. 1925-1934 . - doi : 10.1099/0022-1317-77-8-1925 . — PMID 8760444 .
  40. ↑ Bamborough P., Wille H., Telling GC, Yehiely F., Prusiner SB, Cohen FE Prionproteinstruktur och skrapiereplikation: teoretiska, spektroskopiska och genetiska undersökningar  //  Cold Spring Harbor Symposium on Quantitative Biology : journal . - 1996. - Vol. 61 . - S. 495-509 . - doi : 10.1101/SQB.1996.061.01.050 . — PMID 9246476 .
  41. ↑ Winkler J, Tyedmers J, Bukau B, Mogk A. Chaperone networks in protein disaggregation and prion propagation // J Struct Biol.. - 2012. - Vol. 179(2) . - S. 152-160 . doi : 10.1016 / j.jsb.2012.05.002. .
  42. ↑ Knowles TPJ, Waudby CA, Devlin GL, Cohen SIA, Aguzzi A., Vendruscolo M., Terentjev EM, Welland ME, Dobson CM An Analytical Solution to the Kinetics of Breakable Filament Assembly  //  Science : journal. - 2009. - Vol. 326 , nr. 5959 . - P. 1533-1537 . - doi : 10.1126/science.1178250 . - . — PMID 20007899 .
  43. ↑ Masel J., Jansen VAA. Designa läkemedel för att stoppa bildningen av prioner och andra amyloider  (engelska)  // Biophysical Chemistry : journal. - 2000. - Vol. 88 , nr. 1-3 . - S. 47-59 . - doi : 10.1016/S0301-4622(00)00197-6 . — PMID 11152275 .
  44. ↑ Abbott A. Friska prioner skyddar nerver   // Nature . - 2010. - 24 januari. - doi : 10.1038/news.2010.29 .
  45. ↑ Shorter J., Lindquist S. Prioner som adaptiva kanaler för minne och arv  // Nature Reviews Genetics  : journal  . - 2005. - Juni ( vol. 6 , nr 6 ). - S. 435-450 . - doi : 10.1038/nrg1616 . — PMID 15931169 .
  46. ↑ Maglio LE, Perez MF, Martins VR, Brentani RR, Ramirez OA Hippocampus synaptisk plasticitet i möss som saknar cellulärt prionprotein  //  Molecular Brain Research : journal. - 2004. - Vol. 131 , nr. 1-2 . - S. 58-64 . - doi : 10.1016/j.molbrainres.2004.08.004 . — PMID 15530652 .
  47. ↑ Caiati MD, Safiulina VF, Fattorini G., Sivakumaran S., Legname G., Cherubini E. PrPC kontroller via proteinkinas A riktningen för synaptisk plasticitet i den omogna hippocampus  //  Journal of Neuroscience : journal. - 2013. - Vol. 33 , nr. 7 . - P. 2973-2983 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.4149-12.2013 . — PMID 23407955 .
  48. ↑ Zhang CC, Steele AD, Lindquist S., Lodish HF Prionprotein uttrycks på långvarigt återpopulerande hematopoetiska stamceller och är viktigt för deras självförnyelse  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal . - 2006. - Vol. 103 , nr. 7 . - s. 2184-2189 . - doi : 10.1073/pnas.0510577103 . - . — PMID 16467153 .
  49. ↑ 1 2 Baker & Ridley. Prionsjuka  (neopr.) . — New Jersey: Humana Press, 1996. - ISBN 0-89603-342-2 .
  50. ↑ Supattapone. Vad gör en prion smittsam? (engelska)  // Vetenskap. - 2010. - Vol. 327 , nr. 5969 . - P. 1091-1092 . - doi : 10.1126/science.1187790 . — PMID 20185716 .
  51. ↑ 1 2 Deleault NR, Harris BT, Rees JR, Supattapone S.  Bildning av infödda prioner från minimala komponenter in vitro  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2007. - Vol. 104 , nr. 23 . - P. 9741-9746 . - doi : 10.1073/pnas.0702662104 . - . — PMID 17535913 .
  52. ↑ Geoghegan JC, Valdes PA, Orem NR, et al. Selektiv inkorporering av polyanjoniska molekyler i hamsterprioner  (engelska)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2007. - Vol. 282 , nr. 50 . - P. 36341-36353 . - doi : 10.1074/jbc.M704447200 . — PMID 17940287 .
  53. ↑ 1 2 Wang F., Wang X., Yuan CG, Ma J. Generera en prion med bakteriellt uttryckt rekombinant prionprotein  //  Science : journal. - 2010. - Vol. 327 , nr. 5969 . - P. 1132-1135 . - doi : 10.1126/science.1183748 . - . — PMID 20110469 .
  54. ↑ Legname G., Baskakov IV, Nguyen H.O., et al. Syntetiska däggdjursprioner  (engelska)  // Vetenskap. - 2004. - Vol. 305 , nr. 5684 . - s. 673-676 . - doi : 10.1126/science.1100195 . - . — PMID 15286374 .
  55. ↑ Makarava N., Kovacs GG, Bocharova O., et al. Rekombinant prionprotein inducerar en ny överförbar prionsjukdom hos vildtypsdjur  //  Acta Neuropathologica : journal. - 2010. - Vol. 119 , nr. 2 . - S. 177-187 . - doi : 10.1007/s00401-009-0633-x . — PMID 20052481 .
  56. ↑ Deleault NR, Piro JR, Walsh DJ, et al. Isolering av fosfatidyletanolamin som en ensam kofaktor för prionbildning i frånvaro av nukleinsyror  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2012. - Maj ( vol. 109 , nr 22 ). - P. 8546-8551 . - doi : 10.1073/pnas.1204498109 . — PMID 22586108 .
  57. ↑ Deleault NR, Walsh DJ, Piro JR, et al. Kofaktormolekyler upprätthåller infektiös konformation och begränsar stamegenskaper i renade prioner   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2012. - Juli ( vol. 109 , nr 28 ). — P. E1938-46 . - doi : 10.1073/pnas.1206999109 . — PMID 22711839 .
  58. ↑ Manuelidis L. Ett 25 nm virion är den troliga orsaken till transmissibel spongiform encefalopati  //  Journal of Cellular Biochemistry : journal. - 2007. - Mars ( vol. 100 , nr 4 ). - P. 897-915 . - doi : 10.1002/jcb.21090 . — PMID 17044041 .
  59. ↑ Patogent virus som finns i galna koceller , Yale (2 februari 2007). Arkiverad från originalet den 3 maj 2012. Hämtad 28 februari 2010.
  60. ↑ 1 2 Manuelidis L., Yu ZX, Barquero N., Banquero N., Mullins B. Celler infekterade med skrapie och Creutzfeldt-Jakobs sjukdomsmedel producerar intracellulära 25-nm virusliknande partiklar  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of Amerikas förenta stater  : tidskrift. - 2007. - Vol. 104 , nr. 6 . - P. 1965-1970 . - doi : 10.1073/pnas.0610999104 . — . — PMID 17267596 .
  61. ↑ Castilla J., Saá P., Hetz C., Soto C. In vitro-generering av infektiösa skrapieprioner   // Cell . - Cell Press , 2005. - Vol. 121 , nr. 2 . - S. 195-206 . - doi : 10.1016/j.cell.2005.02.011 . — PMID 15851027 .
  62. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 90. Prioner . ICTVdB Index över virus . US National Institutes of Healths webbplats (14 februari 2002). Datum för åtkomst: 28 februari 2010. Arkiverad från originalet den 27 augusti 2009.
  63. ↑ Hussein MF, Al-Mufarrej SI Prionsjukdomar: En recension; II. Prionsjukdomar hos människor och djur  (engelska)  // Scientific Journal of King Faisal University (Basic and Applied Sciences): tidskrift. - 2004. - Vol. 5 , nej. 2 . — S. 139 . Arkiverad från originalet den 10 maj 2011.
  64. ↑ BSE-proteiner kan orsaka dödlig sömnlöshet. , BBC News (28 maj 1999). Arkiverad från originalet den 7 februari 2021. Hämtad 28 februari 2010.
  65. ↑ Robbins patologiska grund för sjukdom  (neopr.) / Robbins SL, Cotran RS, Kumar V., Collins T.. - Philadelphia: Saunders, 1999. - ISBN 0-7216-7335-X .
  66. ↑ Belay ED Transmissible spongiform encephalopathies in humans  (engelska)  // Annual Review  : journal. - 1999. - Vol. 53 . - s. 283-314 . - doi : 10.1146/annurev.micro.53.1.283 . — PMID 10547693 .
  67. ↑ Prionsjukdomar (länk ej tillgänglig) . US Centers for Disease Control (26 januari 2006). Hämtad 28 februari 2010. Arkiverad från originalet 15 juni 2013. 
  68. ↑ Gilch S., Winklhofer KF, Groschup MH, et al. Intracellulär omdirigering av prionprotein förhindrar spridning av PrP(Sc) och fördröjer uppkomsten av prionsjukdom  //  The EMBO Journal. - 2001. - Augusti ( vol. 20 , nr 15 ). - P. 3957-3966 . - doi : 10.1093/emboj/20.15.3957 . — PMID 11483499 .
  69. ↑ New York University Medical Center och School of Medicine. Aktivt vaccin förhindrar möss från att utveckla prionsjuka . Science Daily (14 maj 2005). Hämtad 28 februari 2010. Arkiverad från originalet 15 juni 2013.
  70. ↑ Weiss, Rick . Forskare tillkännager galna ko-genombrott. , The Washington Post (1 januari 2007). Arkiverad från originalet den 6 november 2012. Hämtad 28 februari 2010.  "Forskare sa igår att de har använt genteknik för att producera den första boskapen som kan vara biologiskt oförmögen att få galna ko-sjukan."
  71. ↑ Büeler H., Aguzzi A., Sailer A., ​​et al. Möss som saknar PrP är resistenta mot scrapie   // Cell . - Cell Press , 1993. - Vol. 73 , nr. 7 . - P. 1339-1347 . - doi : 10.1016/0092-8674(93)90360-3 . — PMID 8100741 .
  72. ↑ Collinge J. Prionsjukdomar hos människor och djur: deras orsaker och molekylär grund  // Årsöversikter  : journal  . - 2001. - Vol. 24 . - P. 519-550 . - doi : 10.1146/annurev.neuro.24.1.519 . — PMID 11283320 .
  73. ↑ Ironside JW Variant Creutzfeldt-Jakobs sjukdom: risk för överföring genom blodtransfusion och blodterapier  //  Hemophilia: The Official Journal of the World Federation of Hemophilia. - 2006. - Vol. 12 Smidig 1 . - S. 8-15; diskussion 26-8 . - doi : 10.1111/j.1365-2516.2006.01195.x . — PMID 16445812 .
  74. ↑ Groschup MH, Kretzschmar HA, red. Prion Diseases Diagnosis and Patogeneis   // Archives of Virology. - New York: Springer, 2001. - Vol. Suppl 16 .
  75. ↑ Geissen M., Krasemann S., Matschke J., Glatzel M.  Understanding the natural variation of prion diseases  // Vaccin : journal. — Elsevier , 2007. — Vol. 25 , nr. 30 . - P. 5631-5636 . - doi : 10.1016/j.vaccine.2007.02.041 . — PMID 17391814 .
  76. ↑ 1 2 Goldmann W. PrP-genetik i överförbara spongiforma encefalopatier hos idisslare  (engelska)  // Veterinärforskning : journal. - 2008. - Vol. 39 , nr. 4 . — S. 30 . doi : 10.1051/vetres : 2008010 . — PMID 18284908 .
  77. ↑ Prionklinik: Prionsjukdom . Tillträdesdatum: 16 juni 2013. Arkiverad från originalet 15 juli 2013.
  78. ↑ Prionklinik: Sporadisk prionsjukdom . Tillträdesdatum: 16 juni 2013. Arkiverad från originalet 15 mars 2013.
  79. ↑ Oesch B., Westaway D., Wälchli M., et al. En cellulär gen kodar för skrapie PrP 27–30-protein  (engelska)  // Cell . - Cell Press , 1985. - Vol. 40 , nej. 4 . - s. 735-746 . - doi : 10.1016/0092-8674(85)90333-2 . — PMID 2859120 .
  80. ↑ Johnson CJ, Pedersen JA, Chappell RJ, McKenzie D., Aiken JM Oral överföring av prionsjukdom förbättras genom bindning till jordpartiklar  // PLOS Patogener  : journal  . - 2007. - Vol. 3 , nr. 7 . — P.e93 . - doi : 10.1371/journal.ppat.0030093 . — PMID 17616973 .
  81. ↑ Tamgüney, Gültekin; Miller, Michael W., Wolfe, Lisa L., Sirochman, Tracey M., Glidden, David V., Palmer, Christina, Lemus, Azucena, DeArmond, Stephen J., Prusiner, Stanley B. Asymtomatiska rådjur utsöndrar smittsamma prioner i avföring  (engelska)  // Natur: journal. - 2009. - 9 september ( vol. 461 , nr 7263 ). - s. 529-532 . - doi : 10.1038/nature08289 . — . — PMID 19741608 .
  82. ↑ MacKenzie, Debora . Prionsjukan kan spridas genom luften , New Science Publications (13 januari 2011). Arkiverad från originalet den 24 mars 2011. Hämtad 3 april 2011.
  83. ↑ Dorsselaer, Alain Van . Detektion av prionprotein i urinhärledda injicerbara fertilitetsprodukter genom en riktad proteomisk metod , Public Library of Science (10 februari 2011), s. e17815. Arkiverad från originalet den 11 maj 2011. Hämtad 3 april 2011.
  84. ↑ Qin K., O'Donnell M., Zhao RY Doppel: mer rival än dubbelt till   prion // Neurovetenskap. - Elsevier , 2006. - August ( vol. 141 , nr 1 ). - S. 1-8 . - doi : 10.1016/j.neuroscience.2006.04.057 . — PMID 16781817 .
  85. ↑ Ras RE, Raymond GJ Inaktivering av transmissibel spongiform encefalopati (prion ) medel av environ LpH   // Journal of Virology : journal. - 2004. - Vol. 78 , nr. 4 . - P. 2164-2165 . doi : 10.1128 / JVI.78.4.2164-2165.2004 . — PMID 14747583 .
  86. ↑ Collins SJ, Lawson VA, Masters CL Transmissible spongiform encephalopathies  //  The Lancet . — Elsevier , 2004. — Vol. 363 , nr. 9402 . - S. 51-61 . - doi : 10.1016/S0140-6736(03)15171-9 . — PMID 14723996 .
  87. ↑ Brown P., Rau EH, Johnson BK, Bacote AE, Gibbs CJ, Gajdusek DC Nya studier om värmebeständigheten hos hamsteranpassat skrapiemedel: tröskelöverlevnad efter askning vid 600 grader C tyder på en oorganisk  replikationsmall  // Proceedings of National Academy of Sciences of the United States of America  : tidskrift. - 2000. - Vol. 97 , nr. 7 . - P. 3418-3421 . - doi : 10.1073/pnas.050566797 . - . — PMID 10716712 .
  88. ↑ Ozonsterilisering . UK Health Protection Agency (14 april 2005). Datum för åtkomst: 28 februari 2010. Arkiverad från originalet den 22 maj 2008.
  89. ↑ Weissmann C., Enari M., Klöhn PC, Rossi D., Flechsig E. Transmission of prions   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . - 2002. - Vol. 99 Bilaga 4 , nr. 90004 . - P. 16378-16383 . - doi : 10.1073/pnas.172403799 . - . — PMID 12181490 .
  90. ↑ Singh N et al. Prionprotein och metallinteraktion: Fysiologiska och patologiska konsekvenser // Prionproteinet  (neopr.) . - Savanna Press, 2010. - ISBN 978-0-9543335-2-2 .
  91. ↑ Kuwata K., Nishida N., Matsumoto T., et al. Hot spots i prionprotein för patogen omvandling  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2007. - Vol. 104 , nr. 29 . - P. 11921-11926 . - doi : 10.1073/pnas.0702671104 . - . — PMID 17616582 .
  92. ↑ Daryl Rhys Jones, William Alexander Taylor, Clive Bate, Monique David, Mourad Tayebi. En kamelid-anti-PrP-antikropp upphäver PrPSc-replikation i prionpermissiva neuroblastomcellinjer  // PLOS One  . - Public Library of Science , 2010. - Nej . 5(3) . - doi : 10.1371/journal.pone.0009804 .
  93. ↑ Brown, P. Ultrahögtrycksinaktivering av prionsmittbarhet i bearbetat kött: En praktisk metod för att förhindra mänsklig infektion  // Proceedings of the National Academy of Sciences  . - National Academy of Sciences , 2003. - Nej . 100(10) . - P. 6093-6097 . - doi : 10.1073/pnas.1031826100 .
  94. ↑ Christopher J. Johnson, James P. Bennett, Steven M. Biro, Juan Camilo Duque-Velasquez, Cynthia M. Rodriguez, Richard A. Bessen, Tonie E. Rocke. Nedbrytning av det sjukdomsassocierade prionproteinet av en serinproteas från lavar  (engelska)  // PLoS ONE  : journal / Bartz, Jason C.. - 2011. - Vol. 6 , nr. 5 . — S. 9836 . - doi : 10.1371/journal.pone.0019836 . - .
  95. ↑ Yam, Philip Naturliga födda prionmördare: lavar försämrar "galna ko" relaterad hjärnpatogen . Scientific American. Hämtad 18 juni 2013. Arkiverad från originalet 19 juni 2013.
  96. ↑ Upptäck prioner i blod  (neopr.)  // Mikrobiologi idag. - 2010. - Augusti. - S. 195 . Arkiverad från originalet den 1 oktober 2011.
  97. ↑ SOFIA: En analysplattform för ultrakänslig detektion av PrP Sc i hjärna och blod . SUNY Downstate Medical Center. Hämtad 19 augusti 2011. Arkiverad från originalet 9 november 2011.
  98. ↑ Scripps Research Institute-forskare identifierar den första potentiellt effektiva terapin för mänsklig prionsjukdom Arkiverad 17 maj 2013 på Wayback Machine ; Unik metod för läkemedelsscreening för prionsjukdomar identifierar takrolimus och astemizol som antiprionmedel Arkiverad 5 september 2013 på Wayback Machine / PNAS 23 april 2013 vol. 110 nr. 17
  99. ↑ Dong J., Bloom JD, Goncharov V., et al. Undersöka rollen av PrP-upprepningar i konformationell omvandling och amyloidsammansättning av chimära jästprioner  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - 2007. - Vol. 282 , nr. 47 . - P. 34204-34212 . - doi : 10.1074/jbc.M704952200 . — PMID 17893150 .
  100. ↑ Halfmann R., Alberti S., Lindquist S. Prioner, proteinhomeostas och fenotypisk  mångfald //  Trender : journal. - 2010. - Vol. 20 , nej. 3 . - S. 125-133 . - doi : 10.1016/j.tcb.2009.12.003 . — PMID 20071174 .
  101. ↑ Galkin AP, Mironova LN, Zhuravleva GA, Inge-Vechtomov SG. Jästprioner, amyloidoser från däggdjur och problemet med proteomiska  nätverk //  Genetica : journal. - 2006. - Vol. 42 , nr. 11 . - S. 1558 . — PMID 17163073 .
  102. ↑ Nemecek, J; Nakayashiki, T., Wickner, RB Retraction for Nemecek et al.: En prion av jästmetakaspashomolog (Mca1p) upptäckt av en genetisk screening  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal . - 2011. - 14 juni ( vol. 108 , nr 24 ). — S. 10022 . - doi : 10.1073/pnas.1107490108 . — PMID 21628591 .
  103. ↑ Rogoza T., Goginashvili A., Rodionova S., Ivanov M., Viktorovskaya O., Rubel A., Volkov K., Mironova L. Non-Mendeliansk determinant [ISP+] i jäst är en kärnkraftsboende prionform av global transkriptionsregulator Sfp1.  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : tidskrift. - 2010. - Vol. 107 , nr. 23 . - P. 10573-10577 . - doi : 10.1073/pnas.1005949107 . — PMID 20498075 .
  104. ↑ Genjiro Suzuki, Naoyuki Shimazu, Motomasa Tanaka. En jästprion, Mod5, främjar förvärvad drogresistens och cellöverlevnad under miljöbelastning  //  Science : journal. - 2012. - Vol. 336 , nr. 6079 . - s. 355-359 . - doi : 10.1126/science.1219491 .

Litteratur

Länkar

På engelska

På ryska

Video
  Gå till Wikidata-objektet  Ordböcker och uppslagsverk
 Subvirala partiklar _