Mutagener (från latin mutatio - förändring och andra grekiska γεννάω - Jag föder) - kemiska och fysikaliska faktorer som orsakar ärftliga förändringar - mutationer . Konstgjorda mutationer erhölls först 1925 av G. A. Nadson och G. S. Filippov i jäst genom inverkan av radioaktiv strålning från radium ; 1927 erhöll G. Möller mutationer i Drosophila genom inverkan av röntgenstrålar . Kemikaliers förmåga att orsaka mutationer (genom verkan av jod på Drosophila ) upptäcktes av I. A. Rapoport . Hos flugindivider som utvecklats från dessa larver var mutationsfrekvensen flera gånger högre än hos kontrollinsekter .
Mutagener kan vara olika faktorer som orsakar förändringar i geners struktur, struktur och antal kromosomer . Efter ursprung klassificeras mutagener i endogena , bildade under organismens liv och exogena - alla andra faktorer, inklusive miljöförhållanden.
Beroende på förekomstens art klassificeras mutagener i fysikaliska, kemiska och biologiska:
Kemiska mutagener är vanligast i gruppen. Dessa inkluderar följande grupper av föreningar:
Ett antal virus kan också villkorligt klassificeras som kemiska mutagener (den mutagena faktorn hos virus är deras nukleinsyror - DNA eller RNA).
Verkningsmekanismen bygger på bildandet av så kallade DNA-addukter med nukleinbaser . Ju fler sådana DNA-addukter bildas i en molekyl, desto mer förändras den naturliga strukturen hos DNA , vilket leder till omöjligheten av det korrekta förloppet av proteinbiosyntesprocesser ( transkription och replikation ) och därigenom genererar uttrycket av mutanta proteiner. Nästan alla kemiska mutagener är källor till maligna tumörer (de är cancerframkallande ), men inte alla cancerframkallande ämnen uppvisar mutagena egenskaper.
Låt oss överväga verkningsmekanismen för en av mutagenerna, bensenepoxid.
Bensen i sig har inte mutagen aktivitet; är en promutagen . Men som ett resultat av biologisk oxidation och biotransformation i cellerna i levern , njurarna och särskilt i myeloidvävnaden i den röda benmärgen, får den mutagena egenskaper. Väl i hepatocyten hydroxyleras bensen omedelbart av det mikrosomala oxidationssystemet som katalyseras av en grupp enzymer från cytokrom P450- familjen till epoxid. Bensenepoxid är extremt reaktiv på grund av bildandet av en ansträngd cykel mellan syreatomen och bensenmolekylen. Det kan alkylera nukleinsyramolekyler, i synnerhet DNA , mycket snabbt . Mekanismen för bildandet av en DNA-addukt med bensenepoxid är reaktionen av nukleofil substitution S N 2: en elektrofil - i detta fall är det en epoxid (på grund av ringbrytning blir den elektronbrist), - som interagerar med nukleofila centra - NH 2 -grupper (som är elektronrika) kvävebaser , - bildar kovalenta bindningar med dem (ofta mycket starka). Denna alkyleringsegenskap är speciellt manifesterad i guanin , eftersom dess molekyl innehåller de mest nukleofila centra, med bildning av till exempel N7-fenylguanin. Den resulterande DNA-addukten kan leda till en förändring i DNA-strukturen och därigenom störa det korrekta förloppet av transkriptions- och replikationsprocesser, vilket är källan till genetiska mutationer. Ackumuleringen av epoxid i leverceller leder till irreversibla konsekvenser: en ökning av DNA-alkylering, och samtidigt en ökning av uttrycket av mutanta proteiner som är produkter av en genetisk mutation; hämning av apoptos ; transformation och till och med celldöd. Förutom uttalad uttalad genotoxicitet och mutagenicitet har den också stark cancerogen aktivitet, speciellt denna effekt manifesteras i celler av myeloid vävnad (cellerna i denna vävnad är mycket känsliga för denna typ av effekter av xenobiotika ).