Pangen

Pangenom [1] , även supragenom ( engelska pan-genome [2] , pangenome [3] , supragenom [4] ) är helheten av alla gener från den betraktade gruppen av organismer (vanligtvis monofyletiska ), för vilka genetisk mångfald är möjlig mellan närbesläktade stammar eller ekotyper (Fig. 1). Ett pangenom kombinerar en uppsättning gener från alla stammar som utgör en clade [5] : en art [2] , genus [6] eller en taxon av högre ordning [7] . Traditionellt har begreppet pangenom tillämpats på bakterie- och arkeala arter .

Typiskt kännetecknas ett pangenom av en U-kurva, en graf som visar sambandet mellan antalet stammar och antalet gengrupper som finns i exakt detta antal stammar [8] (Fig. 2).

Begreppet pangenom

I traditionell mening introducerades termen "pangenome" och dess definition 2005 av Herve Tettelin [2] . Vid denna tidpunkt hade genomen av många modellorganismer dechiffrerats , såsom Haemophilus influenzae  (det första genomet som sekvenserades [9]  ) och E. coli (Escherichia coli). Framgången för dessa studier var så betydande att avkodningen av ett ( referens) för varje art ansågs av forskare vara tillräcklig för att förstå alla biologiska processer. Utvecklingen av sekvenseringsteknologier har dock gjort det möjligt att snabbt bestämma DNA-sekvenser för många bakteriestammar av samma art [10] .

Genom att jämföra genomen från åtta stammar av en art av streptokocker (Streptococcus agalactiae) , fann Tettelin en signifikant skillnad mellan genomen från olika stammar: varje ny stam skilde sig från resten med i genomsnitt 33 gener. Således visades förekomsten av betydande genetisk mångfald inom arter. Information om intraspecifik mångfald kan användas för att studera evolution , såväl som för att bedöma en arts metaboliska förmåga för medicinska och biotekniska ändamål, vilket ledde till idén om att studera pangenomer, det vill säga generna för alla tillgängliga stammar av en arter i aggregatet [2] .

Med tanke på den snabba evolutionen är problemet med intraspecifik genetisk mångfald särskilt akut för bakterier och arkéer. Således är det känt att de tre första sekvenserade stammarna av Escherichia coli sammanföll i gensammansättning med endast 39 % [11] .

Strukturella element i pangenomet

Pangenom är traditionellt uppdelat i tre delar [12] . Den första delen är det universella genomet - gener som finns i alla stammar av det studerade taxonet. Denna del innehåller de gener som är nödvändiga för bakteriens existens, nämligen de kodande proteinerna i systemen för translation , replikation och energiproduktion . Konceptet med ett "mjukt" universellt genom används också, inklusive gener som finns i 92–95 % av stammarna. Denna korrigering görs baserat på byggfel och anteckningar [13] . Det andra strukturella elementet är unika gener, som endast finns i en enda kopia i en av stammarna, och som faktiskt bestämmer skillnaderna mellan stammar och serotyper av bakterier. Återigen, fel i genkommentarer står för en betydande andel unika gener, så detta element är uteslutet från övervägande i många studier. Den tredje delen ligger mellan de två första — det är periferingenomet (variabelt genom) [5] [14] [15] . Den består av gener som inte finns i arvsmassan av alla stammar av det betraktade taxonet [2] [16] , och som är ansvariga för anpassningen av stammar för att överleva i vissa ekologiska nischer (till exempel nödvändiga för fotosyntes eller symbios). Det är bekvämt att visualisera pangenomet som ett Venn-diagram som visar graden av likhet mellan de genomen som användes för att bygga det (fig. 3).

Pangenomtyper efter storlek

En viktig indikator på genetisk mångfald inom ett taxon är begreppet öppna och slutna pangenom [2] (Fig. 4).

• Om, med tillägg av varje ny stam, det totala antalet gener i taxonet fortsätter att växa, kallas en sådan pangen öppen.
• Om, utgående från ett visst antal stammar, storleken på pangenomet når mättnad, kallas ett sådant pangenom stängt.

Närvaron av ett öppet pangenom i en art gör det möjligt att bedöma artens betydande intraspecifika genetiska mångfald. Detta tenderar att bero på det höga antalet horisontella genöverföringshändelser som inträffar inom en given art. I de flesta bakteriearter, ett öppet pangenom, i synnerhet i Escherichia coli [17] .

I grupper med ett slutet pangenom är de flesta generna universella för alla stammar i fråga, därför är det totala antalet gener i ett slutet pangenom som regel mindre än i ett öppet. Ett exempel på en bakterieart med ett slutet pangenom är mjältbrandspatogenen Bacillus anthracis . Efter att ha övervägt fyra stammar av denna art leder det efterföljande tillägget av nya stammar inte till en ökning av pangenomets storlek. Detta förklaras av det faktum att denna art har dykt upp relativt nyligen, och dess genetiska mångfald ligger främst på plasmiden som innehåller virulensgenerna [18] [19] .

Emellertid har det observerats att Bacillus anthracis genetiskt liknar en klon av en annan art, Bacillus cereus , snarare än att vara en oberoende art. Det orsakande medlet för mjältbrand särskiljs från sin släkting genom endast två plasmider, varav en kodar för toxinet [20] . Detta exempel visar inkonsekvensen av kriteriet för att identifiera typer av verklig genetisk information [21] . Det finns en åsikt att endast en art med ett öppet pangenom är en sann art [2] .

Faktorer som bestämmer storleken på pangenomet

Storleken på pangenomet kan återspegla den aktuella gruppens interaktion med miljöfaktorer. Denna interaktion består i att balansera mellan processerna för förlust och förvärv av gener. Till exempel leder en betydande förändring av miljösituationen till att många funktioner blir onödiga, vilket resulterar i förlust av proteingener som utför dessa funktioner. Genförlust har observerats i endosymbionter (organismer som lever inuti främmande celler ) och andra allopatriska arter (som lever i isolerade geografiska nischer), som kännetecknas av små slutna pangenomer [22] . Omvänt interagerar grupper som lever i en mängd olika ekologiska nischer med sina grannar och förvärvar nya gener genom horisontell överföring. Bland de förvärvade regionerna i genomet består en betydande del av "egoistiska" mobila element . Bakteriofager , integraser , transposaser och andra system bidrar till ackumuleringen av själviska element i genomet. Deras helhet i arvsmassan kallas en mobilom Ju fler närliggande arter, desto mer sannolikt är det för en art att förvärva parasitära mobila element. Som ett resultat har sympatriska bakteriearter som samexisterar med ett stort antal närliggande arter öppna pangenomer. [23]

Konstruktion och analys av pangenomer

Skapandet och analysen av pangenom är förknippat med ett antal svårigheter, inte minst relaterade till mängden data som används. Alla metoder för att konstruera pangenomer och vidare analys kan delas in i två grupper enligt definitionen av ett pangenom som antagits i dem: baserat på genannoteringar och baserat på sekvenser [24] .

Genanteckningsmetoder

I denna grupp av metoder tas en pangen som en uppsättning gener som funktionella enheter, och arbetet utförs på en uppsättning genkommentarer för gruppen av organismer som studeras. Det finns tre steg i arbetsflödet [24] :

• konstruktion av ortologiska serier;
• pangenom identifiering;
• vidare analys.

Strukturen hos det konstruerade pangenomet beror direkt på noggrannheten av att dela upp gener i ortologa grupper. I den överväldigande majoriteten av fallen, för att hitta ortologer, används tillvägagångssätt baserade på konstruktion av grafer [25] : sekvenser förklaras hörn, grafkanter viktas enligt parvis likhet mellan sekvenser. För att identifiera ortologa grupper av flera arter klustras sekvenser [25] , som bedömer förekomsten av en gen i en grupp enligt en vald tröskel. Efter det byggs själva pangen. Metoder för ytterligare analys kan inkludera multipelsekvensanpassning av pangenomens universella del, fylogenrekonstruktion, olika visualiseringar [24] .

• Proteinortho-programmet [26]  är ett av de populära verktygen för att konstruera ortologiska serier.
• OrthoMCL, en annan populär metod för att konstruera ortologa serier, låter dig gruppera ortologa och paraloga gener.
• PGAT (The Prokaryotic-genome Analysis Tool) [27]  är en webbtjänst baserad på en databas med genom från olika prokaryoter. Låter dig identifiera gener som finns eller saknas i en utvald grupp av organismer, få information om SNP för varje sådan gen, bygga flera anpassningar, komma åt KEGGs metaboliska vägdatabas . Tjänstens funktionalitet begränsas av de genomen som finns i databasen, du kan inte ladda upp din egen information.
• PGAP (The Pan-genome Analysis Pipeline) [28]  är en uppsättning Perl - skript för analys av pangenom, bestående av fem moduler. Funktionell genklusteranalys, pangenomisk profilering och genetisk variationsanalys är bland de tillgängliga funktionerna. Under 2018 introducerades PGAP-X [29]  , en utökad version av PGAP som lade till moduler för ytterligare analys och visualisering. Nya analytiska komponenter möjliggör uppbyggnad av sekvensanpassning och genkluster genom ortologi. Visualiseringsmoduler gör det möjligt att jämföra genomstrukturer och bygga genfördelningar efter konservatism och variabilitet.
• GET_HOMOLOGUES [30]  är ett paket för att analysera pangenomer. Användaren kan välja mellan tre ortologklustringsalgoritmer baserat på användningen av BLAST- algoritmen . Dessutom är det möjligt att söka efter HMM-profiler mot Pfam-databasen för att få information om domänsammansättningen av proteiner. Förutom de tre huvuddelarna av pangenomet definierar programmet också ett "mjukt" universellt genom.
• PanCoreGen [31]  är ett GUI- program . Pangenomkonstruktionsproceduren är baserad på iterativ användning av BLASTN . Tillåter att generera filer med listor över gener efter typer i FASTA- och Excel- format , har tillgång till NCBI-databasen .
• Pan-Tetris [32]  är ett program för interaktiv visualisering av pangenomer, som hittas genom konstruktion av lokala anpassningar av ortologa grupper av gener med ett förbyggt "supergenom". Interaktiv interaktion med resultatet är avsedd att hjälpa användare att hitta anteckningsfel.

Metoder baserade på genomsekvenser

Termen "pangenom" kan också definiera en uppsättning genomsekvenser för de studerade organismerna [33] . Till skillnad från det tidigare tillvägagångssättet, när man konstruerar denna typ av pangenom, används inte ortologiska serier, utan multipla sekvensanpassningar, eller grafer som kombinerar liknande regioner. Detta tillvägagångssätt gör det möjligt att undvika fel i genmarkering vid konstruktion av eukaryota pangenom, vars gener skiljer sig oftare på grund av singelnukleotidpolymorfismer än prokaryota.

• Panseq [34]  är en onlinetjänst baserad på byggnadslinjer. Låter dig bygga flera genanpassningar av det universella genomet och en binär matris av närvaron av perifera gener.
• GenomeMapper [35]  är ett program som implementerar en grafmetod för att konstruera ett pangenom. Varje genom är uppdelat i block av samma längd, medan ett block som är gemensamt för flera genom kommer att lagras endast en gång. Närliggande block är förbundna med kanter. Efter det, för alla nukleotidsekvenser av en viss längd från varje genom , byggs en hashtabell med block in i vilka dessa sekvenser förekommer, och de positioner där de är belägna i dessa block. För att komprimera data i programmet används en generalisering av BWT i form av en finit automat [24] .

Pangenomer i evolutionär forskning

Konstruktionen av pangenomer är ett populärt verktyg i studien av evolutionen av organismer genom metoder för jämförande genomik . Pangenomanalys gör det möjligt att bestämma nivån av genetisk mångfald i den övervägda gruppen av organismer. Den genetiska mångfalden hos en bakterie- eller arkeart är vanligtvis resultatet av horisontell genöverföring. Horisontella transporthändelser gör det ofta möjligt att dra slutsatser om utvecklingen av grupper av organismer.

Således visade sig pangenomet, byggt på 44 stammar av Streptococcus pneumoniae , vara öppet, det vill säga tillsatsen av varje nytt genom ökade pangenomets storlek. Men modellen förutspådde att efter att ha övervägt mer än 50 stammar, skulle nya gener sluta läggas till (Fig. 5). Huvudkällan till nya gener i pangenomets periferi, byggd på 44 stammar, visade sig vara en annan typ av streptokocker, Streptococcus mitis, vars gener erhölls genom horisontell överföring. [36]

Den evolutionära historien för gener som överförs horisontellt är inte densamma som för gener som överförs från förfäder till ättlingar, det vill säga genom vertikal överföring. Därför uppstod idén att evolutionen, i första hand av mikroorganismer och några högre organismer [37] , är mer naturlig att representera inte i form av ett fylogenetiskt träd, utan i form av ett fylogenetiskt nätverk [38] . Den information som krävs för att konstruera sådana fylogenetiska nätverk extraheras exakt från pangenomer [33] .

Exempel på användning av pangenomer för att klargöra de evolutionära förhållandena mellan organismer är kända. Sålunda, när man konstruerade ett gemensamt pangenom av E. coli och bakterier av släktet Shigella , visades det att dessa bakterier har samma sammansättning av gener, det vill säga Shigella har inga signifikanta genetiska skillnader från E. coli [8] . Detta bekräftades av en tidigare studie, som, baserat på analysen av fylogenetiska träd , drog slutsatsen att Shigella inte är ett separat släkte [39] . Anledningen till att isolera Shigella i ett separat släkte från Escherichia coli är deras patogena effekt, som bestäms av virulensgener som finns på kromosomen [40] . Dessa genetiska skillnader mellan Shigella och E. coli är dock inte mer signifikanta än de mellan patogena och ofarliga stammar av E. coli [8] .

Pangenomer i metagenomik

Pangenomer används ofta i metagenomiska studier, där sekvensering bestämmer arten och den kvantitativa sammansättningen av organismer i en viss livsmiljö. I det här fallet används en ovanlig definition av ett pangenom: det är byggt för organismer som inte förenas av ett gemensamt ursprung, utan av samexistens i samma ekologiska nisch samtidigt. Användningen av pangenomet gör det möjligt att identifiera vanliga anpassningar till miljöfaktorer i en viss livsmiljö [33] . Sådana studier begränsas av svårigheten att sammanställa genom i metagenomiska studier.

Pangenomer i medicin

Eftersom patogena mikroorganismer vanligtvis förvärvar infektions- och antibiotikaresistensgener genom horisontell överföring, kan konstruktionen av ett pangenom tillämpas i epidemiologiska studier. Till exempel är det mycket viktigt för en patogen art att känna till storleken på det variabla genomet, eftersom ju större det är, desto mer benägen är patogenen att förvärva gener genom horisontell överföring och därför desto farligare är patogenen. Storleken på periferin uppskattas vanligtvis med hjälp av andelen av det universella genomet i hela pangenomet. Det är särskilt användbart att beräkna denna egenskap för patogener som kan överleva i den yttre miljön. I detta fall finns det en risk att patogenen kan förvärva antibiotikaresistensgener vid interaktion med arter från naturliga livsmiljöer [23] .

Till exempel förblir mjältbrandspatogenen ( Bacillus anthracis ) livskraftig i jorden [41] , men den har samtidigt ett slutet pangenom och andelen av dess universella genom är 99 %. Detta kan förklaras av att Bacillus anthracis finns i jorden i form av inaktiva sporer och inte kan utbyta gener med andra markorganismer i detta tillstånd.

Ett annat exempel är Legionella pneumophila  , en mänsklig patogen som kan leva inuti amöbaceller och inte överlever utanför dem [42] . Den utbyter dock genetisk information med andra mikroorganismer som lever inuti amöbaceller, vilket är orsaken till dess öppna pangen. [23]

Ny definition av referensgenomet

Referensgenom är av stor betydelse i modern bioinformatik. De fungerar som grund för forskning inom funktionell genomik och i studiet av genetisk mångfald genom återsekvensering. Det enda referensgenomparadigmet har blivit mycket populärt på grund av dess enkla drift och visualisering: i de flesta genomiska webbläsare presenteras referensgenom som linjära sekvenser. Nackdelen med detta tillvägagångssätt är att inför ett ständigt ökande antal sekvenserade genom, återspeglar inte ett enda referensgenom för en art intraspecifik genomvariation. Detta faktum gjorde det möjligt att ompröva konceptet med referensgenomet för en art [33] .

En idé är att använda ett pangenom istället för en enda referensgenomsekvens, som skulle innehålla information om artens hela genetiska mångfald. Utvecklingen av detta koncept är förknippat med ett antal tekniska svårigheter, eftersom analysen i dem, trots det stora antalet pan-genomiska studier, utfördes med olika tillvägagångssätt. Dessutom, för många biologiska uppgifter, är det fortfarande inte klart hur man bäst kan extrahera information från enskilda pangenomer. För att lösa problem av denna karaktär bildades disciplinen beräkningspangenomik [33] .

Anteckningar

1. ↑ L. I. Patrushev, I. G. Minkevich. Problemet med storleken på eukaryota genom  (ryska)  // Advances in Biological Chemistry. - 2007. - T. 47 . — S. 293–370 .
2. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Hervé Tettelin, Vega Masignani, Michael J. Cieslewicz, Claudio Donati, Duccio Medini. Genomanalys av flera patogena isolat av Streptococcus agalactiae: Implikationer för det mikrobiella "pan-genomet"  // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2005-09-27. - T. 102 , nej. 39 . — S. 13950–13955 . - doi : 10.1073/pnas.0506758102 .
3. ↑ Elisa Anastasi, Iain MacArthur, Mariela Scortti, Sonsiray Alvarez, Steeve Giguere. Pangenom och fylogenomisk analys av den patogena Actinobacterium Rhodococcus equi  (engelska)  // Genome Biology and Evolution. — 2016-09-16. — Vol. 8 , iss. 10 . — S. 3140–3148 . — ISSN 1759-6653 . doi : 10.1093 / gbe/evw222 . Arkiverad från originalet den 26 maj 2018.
4. ↑ N. Luisa Hiller, Benjamin Janto, Justin S. Hogg, Robert Boissy, Susan Yu. Jämförande genomiska analyser av sjutton Streptococcus pneumoniae-stammar: Insikter i Pneumococcal Supragenome  //  Journal of Bacteriology. — 2007-11-15. — Vol. 189 , iss. 22 . — S. 8186–8195 . — ISSN 1098-5530 0021-9193, 1098-5530 . - doi : 10.1128/JB.00690-07 . Arkiverad från originalet den 13 september 2019.
5. ↑ 1 2 Duccio Medini, Claudio Donati, Hervé Tettelin, Vega Masignani, Rino Rappuoli. Det mikrobiella pan-genomet  // Current Opinion in Genetics & Development. - T. 15 , nej. 6 . — S. 589–594 . - doi : 10.1016/j.gde.2005.09.006 .
6. ↑ Lars Snipen, David W. Ussery. Standarddriftsprocedur för beräkning av pangenomträd  (engelska)  // Standards in Genomic Sciences. - 2010/01. - T. 2 , nej. 1 . - S. 135 . — ISSN 1944-3277 . - doi : 10.4056/sigs.38923 . Arkiverad från originalet den 6 april 2018.
7. ↑ Uppskattning av storleken på det bakteriella pan-genomet  //  Trends in Genetics. — 2009-03-01. — Vol. 25 , iss. 3 . — S. 107–110 . — ISSN 0168-9525 . - doi : 10.1016/j.tig.2008.12.004 .
8. ↑ 1 2 3 Evgeny N. Gordienko, Marat D. Kazanov, Mikhail S. Gelfand. Evolution av pangenomer av Escherichia coli, Shigella spp. och Salmonella enterica  (engelska)  // Journal of Bacteriology. — 2013-06-15. — Vol. 195 , iss. 12 . — S. 2786–2792 . — ISSN 1098-5530 0021-9193, 1098-5530 . - doi : 10.1128/jb.02285-12 . Arkiverad från originalet den 2 juni 2018.
9. ↑ R.D. Fleischmann, M.D. Adams, O. White, R.A. Clayton, E.F. Kirkness. Helgenom slumpmässig sekvensering och sammansättning av Haemophilus influenzae Rd   // Science . - 1995-07-28. — Vol. 269 ​​, utg. 5223 . — S. 496–512 . — ISSN 1095-9203 0036-8075, 1095-9203 . - doi : 10.1126/science.7542800 . Arkiverad från originalet den 29 mars 2018.
10. ↑ Pangenomet: Är enstaka referensgenom döda? . Vetenskapsmannen. Hämtad 5 april 2018. Arkiverad från originalet 9 december 2016. (obestämd)
11. ↑ R.A. Welch, V. Burland, G. Plunkett, P. Redford, P. Roesch. Omfattande mosaikstruktur avslöjad av den fullständiga genomsekvensen av uropatogena Escherichia coli  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2002-12-24. — Vol. 99 , iss. 26 . — S. 17020–17024 . - ISSN 1091-6490 0027-8424, 1091-6490 . - doi : 10.1073/pnas.252529799 . Arkiverad från originalet den 6 april 2018.
12. ↑ Pascal Lapierre, J. Peter Gogarten. Uppskattning av storleken på det bakteriella pan-genomet  // Trender inom genetik: TIG. - Mars 2009. - T. 25 , nr. 3 . — S. 107–110 . — ISSN 0168-9525 . - doi : 10.1016/j.tig.2008.12.004 . Arkiverad från originalet den 20 april 2018.
13. ↑ Rolf S. Kaas, Carsten Friis, David W. Ussery, Frank M. Aarestrup. Uppskattning av variation inom generna och slutsats av fylogenin hos 186 sekvenserade olika Escherichia coli-genom  // BMC Genomics. — 2012-10-31. - T. 13 . - S. 577 . — ISSN 1471-2164 . - doi : 10.1186/1471-2164-13-577 .
14. ↑ Yuri I. Wolf, Kira S. Makarova, Natalya Yutin, Eugene V. Koonin. Uppdaterade kluster av ortologa gener för Archaea: en komplex förfader till Archaea och vägarna för horisontell genöverföring  // Biology Direct. — 2012-12-14. - T. 7 . - S. 46 . — ISSN 1745-6150 . - doi : 10.1186/1745-6150-7-46 .
15. ↑ George Vernikos, Duccio Medini, David R Riley, Hervé Tettelin. Tio år av pan-genomanalyser  // Current Opinion in Microbiology. - T. 23 . — S. 148–154 . - doi : 10.1016/j.mib.2014.11.016 . Arkiverad från originalet den 17 februari 2019.
16. ↑ Duccio Medini, Davide Serruto, Julian Parkhill, David A. Relman, Claudio Donati. Mikrobiologi i den postgenomiska eran  //  Nature Reviews Microbiology. - 2008/06. - T. 6 , nej. 6 . - ISSN 1740-1534 . - doi : 10.1038/nrmicro1901 .
17. ↑ David A. Rasko, MJ Rosovitz, Garry SA Myers, Emmanuel F. Mongodin, W. Florian Fricke. The Pangenome Structure of Escherichia coli: Comparative Genomic Analysis of E. coli Commensal and Pathogenic Isolat  //  Journal of Bacteriology. — 2008-10-15. — Vol. 190 , iss. 20 . — S. 6881–6893 . — ISSN 1098-5530 0021-9193, 1098-5530 . - doi : 10.1128/JB.00619-08 . Arkiverad från originalet den 11 april 2018.
18. ↑ P. Keim, LB Price, A. M. Klevytska, K. L. Smith, J. M. Schupp. Tandemupprepningsanalys med flera lokus avslöjar genetiska relationer inom Bacillus anthracis  //  Journal of Bacteriology. - 2000-05-15. — Vol. 182 , iss. 10 . — S. 2928–2936 . — ISSN 1098-5530 0021-9193, 1098-5530 . - doi : 10.1128/JB.182.10.2928-2936.2000 . Arkiverad från originalet den 3 juni 2018.
19. ↑ Claudio T. Sacchi, Anne M. Whitney, Leonard W. Mayer, Roger Morey, Arnold Steigerwalt. Sekvensering av 16S rRNA-gen: ett snabbt verktyg för identifiering av Bacillus anthracis  // Emerging Infectious Diseases. — 2002-10. - T. 8 , nej. 10 . — S. 1117–1123 . — ISSN 1080-6040 . - doi : 10.3201/eid0810.020391 . Arkiverad från originalet den 17 december 2020.
20. ↑ Genomik av Bacillus cereus-gruppen av organismer  //  FEMS Microbiology Reviews. — 2005-04-01. — Vol. 29 , iss. 2 . — S. 303–329 . — ISSN 0168-6445 . - doi : 10.1016/j.femsre.2004.12.005 . Arkiverad från originalet den 9 maj 2012.
21. ↑ Det mikrobiella pan-genomet  //  Aktuell åsikt i genetik och utveckling. - 2005-12-01. — Vol. 15 , iss. 6 . — S. 589–594 . — ISSN 0959-437X . - doi : 10.1016/j.gde.2005.09.006 . Arkiverad 26 maj 2020.
22. ↑ Samuel K. Sheppard, Xavier Didelot, Keith A. Jolley, Aaron E. Darling, Ben Pascoe. Progressiv genomomfattande introgression i jordbrukscampylobacter coli  (engelska)  // Molecular Ecology. — 2013-02-01. — Vol. 22 , iss. 4 . — S. 1051–1064 . — ISSN 1365-294X . - doi : 10.1111/mec.12162 .
23. ↑ 1 2 3 L. Rouli, V. Merhej, P.-E. Fournier, D. Raoult. Det bakteriella pangenomet som ett nytt verktyg för att analysera patogena bakterier  //  Nya mikrober och nya infektioner. — 2015-09-01. - T. 7 . — S. 72–85 . — ISSN 2052-2975 . - doi : 10.1016/j.nmni.2015.06.005 .
24. ↑ 1 2 3 4 Tina Zekic, Guillaume Holley, Jens Stoye. Pan-Genome Storage and Analysis Techniques  (engelska)  // Comparative Genomics. - Humana Press, New York, NY, 2018. - S. 29–53 . — ISBN 9781493974610 , 9781493974634 . - doi : 10.1007/978-1-4939-7463-4_2 . Arkiverad från originalet den 2 april 2018.
25. ↑ 1 2 Arnold Kuzniar, Roeland CHJ van Ham, Sandor Pongor, Jack A. M. Leunissen. Strävan efter ortologer: hitta motsvarande gen över genom  // Trends in Genetics. - T. 24 , nej. 11 . — S. 539–551 . - doi : 10.1016/j.tig.2008.08.009 . Arkiverad från originalet den 6 april 2018.
26. ↑ Marcus Lechner, Sven Findeiß, Lydia Steiner, Manja Marz, Peter F. Stadler. Proteinortho: Detektion av (Co-)ortologer i storskalig analys  // BMC Bioinformatics. — 2011-04-28. - T. 12 . - S. 124 . — ISSN 1471-2105 . - doi : 10.1186/1471-2105-12-124 .
27. ↑ MJ Brittnacher, C. Fong, H.S. Hayden, M.A. Jacobs, Matthew Radey. PGAT: en analysresurs för flera stammar för mikrobiella genom   // Bioinformatik . — 2011-09-01. — Vol. 27 , iss. 17 . — S. 2429–2430 . — ISSN 1367-4803 . - doi : 10.1093/bioinformatics/btr418 . Arkiverad från originalet den 7 april 2018.
28. ↑ Yongbing Zhao, Jiayan Wu, Junhui Yang, Shixiang Sun, Jingfa Xiao. PGAP: pan-genome analysis pipeline  (engelska)  // Bioinformatics. — 2012-02-01. — Vol. 28 , iss. 3 . — S. 416–418 . — ISSN 1367-4803 . - doi : 10.1093/bioinformatics/btr655 . Arkiverad från originalet den 19 juni 2018.
29. ↑ Yongbing Zhao, Chen Sun, Dongyu Zhao, Yadong Zhang, Yang You. PGAP-X: förlängning av pan-genomanalyspipeline  // BMC Genomics. — 2018-01-19. - T. 19 , nej. 1 . - S. 36 . — ISSN 1471-2164 . - doi : 10.1186/s12864-017-4337-7 .
30. ↑ Bruno Contreras-Moreira, Pablo Vinuesa. GET_HOMOLOGUES, ett mångsidigt programvarupaket för skalbar och robust mikrobiell pangenomanalys  //  Tillämpad och miljömikrobiologi. — 2013-12-15. — Vol. 79 , iss. 24 . - P. 7696-7701 . — ISSN 1098-5336 0099-2240, 1098-5336 . - doi : 10.1128/aem.02411-13 . Arkiverad från originalet den 1 juni 2018.
31. ↑ Sandip Paul, Archana Bhardwaj, Sumit K. Bag, Evgeni V. Sokurenko, Sujay Chattopadhyay. PanCoreGen - Profilering, detektering, annotering av proteinkodande gener i mikrobiella genom  // Genomics. - T. 106 , nej. 6 . — S. 367–372 . - doi : 10.1016/j.ygeno.2015.10.001 . Arkiverad från originalet den 7 april 2018.
32. ↑ André Hennig, Jörg Bernhardt, Kay Nieselt. Pan-Tetris: en interaktiv visualisering för Pan-genom  // BMC Bioinformatics. — 2015-08-13. - T. 16 , nej. 11 . - C.S3 . — ISSN 1471-2105 . - doi : 10.1186/1471-2105-16-S11-S3 .
33. ↑ 1 2 3 4 5 Tobias Marschall, Manja Marz, Thomas Abeel, Louis Dijkstra, Bas E. Dutilh. Computational pan-genomics: status, löften och utmaningar  //  Briefings in Bioinformatics. — 2018-01-01. — Vol. 19 , iss. 1 . — S. 118–135 . — ISSN 1467-5463 . - doi : 10.1093/bib/bbw089 . Arkiverad från originalet den 6 april 2018.
34. ↑ Chad Laing, Cody Buchanan, Eduardo N. Taboada, Yongxiang Zhang, Andrew Kropinski. Pan-genomsekvensanalys med Panseq: ett onlineverktyg för snabb analys av kärn- och accessoriska genomiska regioner  // BMC Bioinformatics. — 2010-09-15. - T. 11 . - S. 461 . — ISSN 1471-2105 . - doi : 10.1186/1471-2105-11-461 .
35. ↑ Korbinian Schneeberger, Jörg Hagmann, Stephan Ossowski, Norman Warthmann, Sandra Gesing. Samtidig anpassning av korta läsningar mot flera genom  // Genome Biology. — 2009-09-17. - T. 10 . - S. R98 . — ISSN 1474-760X . - doi : 10.1186/gb-2009-10-9-r98 .
36. ↑ 1 2 Claudio Donati, N Luisa Hiller, Hervé Tettelin, Alessandro Muzzi, Nicholas J Croucher. Struktur och dynamik hos pan-genomet av Streptococcus pneumoniae och närbesläktade arter  // Genome Biology. - 2010. - T. 11 , nr. 10 . - S. R107 . — ISSN 1465-6906 . - doi : 10.1186/gb-2010-11-10-r107 . Arkiverad från originalet den 22 juni 2016.
37. ↑ Alastair Crisp, Chiara Boschetti, Malcolm Perry, Alan Tunnacliffe, Gos Micklem. Uttryck av flera horisontellt förvärvade gener är ett kännetecken för både ryggradsdjur och ryggradslösa genom  // Genome Biology. — 2015-03-13. - T. 16 . - S. 50 . — ISSN 1465-6906 . - doi : 10.1186/s13059-015-0607-3 .
38. ↑ Daniel H. Huson, Celine Scornavacca. En undersökning av kombinatoriska metoder för fylogenetiska nätverk  //  Genome Biology and Evolution. — 2011-01-01. — Vol. 3 . — S. 23–35 . - doi : 10.1093/gbe/evq077 . Arkiverad från originalet den 8 april 2018.
39. ↑ Gulietta M. Pupo, Ruiting Lan, Peter R. Reeves. Flera oberoende ursprung för Shigella-kloner av Escherichia coli och konvergent utveckling av många av deras egenskaper  // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2000-09-12. - T. 97 , nej. 19 . — S. 10567–10572 . - doi : 10.1073/pnas.180094797 .
40. ↑ Lokalisering av Shiga toxingenen i regionen Shigella dysenteriae 1 kromosom som specificerar virulensfunktioner  //  FEMS Microbiology Letters. - 1985-12-01. — Vol. 30 , iss. 3 . — S. 301–305 . — ISSN 0378-1097 .
41. ↑ Snabb detektering av Bacillus anthracis-sporer med hjälp av ett superparamagnetiskt lateralt flödesimmunologiskt detektionssystem  //  Biosensors and Bioelectronics. — 2013-04-15. — Vol. 42 . — S. 661–667 . — ISSN 0956-5663 . - doi : 10.1016/j.bios.2012.10.088 .
42. ↑ Gregory Gimenez, Claire Bertelli, Claire Moliner, Catherine Robert, Didier Raoult. Insikt i korssamtal mellan intra-amoebala patogener  // BMC Genomics. — 2011-11-02. - T. 12 . - S. 542 . — ISSN 1471-2164 . - doi : 10.1186/1471-2164-12-542 .