| Wiskott-Aldrichs syndrom | |
|---|---|
| ICD-11 | 3B62.0Y |
| ICD-10 | D82.0 _ |
| MKB-10-KM | D82.0 |
| ICD-9 | 279,12 |
| MKB-9-KM | 279,12 [1] [2] |
| OMIM | 301 000 |
| SjukdomarDB | 14176 |
| eMedicine | med/1162 ped/2443 derm/702 |
| Maska | D014923 |
| Mediafiler på Wikimedia Commons | |
Wiskott -Aldrichs syndrom (WAS ) är en sällsynt X -kopplad recessiv sjukdom som kännetecknas av eksem , trombocytopeni (med en minskning av antalet och storleken på blodplättar), immunbrist och blodig diarré (orsakad av trombocytopeni). Synonymt med eksem-trombocytopeni-immunbristsyndrom, enligt Aldrichs ursprungliga beskrivning 1954 .
1937 beskrev den tyske barnläkaren Alfred Wiskott tre bröder med lågt antal blodplättar (trombocytopeni), blodig diarré, eksem och återkommande öroninfektioner, medan deras fyra systrar var friska . Wiskott beskrev det som Werlhofs sjukdom [3] .
År 1954 visade den amerikanske barnläkaren Robert Anderson Aldrich i en familj av holländska amerikaner att detta syndrom är ärvt som en X-länkad recessiv egenskap [4] .
Kombinationen av Wiskott-Aldrichs syndrom med X-kopplad trombocytopeni förekommer hos 4-10 av 1 miljon levande födda. Den geografiska faktorn spelar ingen roll.
Nästan uteslutande män drabbas. Fall av sjukdomen hos kvinnor, även om de beskrivs i litteraturen, är mycket sällsynta och är förknippade med undertryckande av aktiviteten hos en av X-kromosomerna [5] [6] .
Kvinnor agerar i de allra flesta fall endast som heterozygota bärare och blir nästan aldrig själva sjuka, men för kvinnor med medfödd trombocytopeni kan utvärderingen av WASP-genen vara en viktig diagnostisk studie [7] .
WAS-genen, mutationer i vilka leder till utvecklingen av denna sjukdom, är lokaliserad på X-kromosomens korta arm . Förekomsten av en mutation i genen som är ansvarig för syntesen av WASp-proteinet leder till uppkomsten av en defekt form av proteinet eller dess fullständiga frånvaro, vilket leder till utvecklingen av immunitet och hemostasstörningar.
Mer än 350 mutationer i WAS-genen är kända för att leda till immunbrist och trombocytopeni [8] [9] .
Typen av mutation i WAS-genen korrelerar signifikant med sjukdomens svårighetsgrad: de som leder till produktionen av ett trunkerat protein åtföljs av betydligt allvarligare symtom än de som kodar för en normal längd av WASp-proteinet. Autoimmuna sjukdomar och maligniteter kan förekomma med båda typerna av mutationer, men patienter med en trunkerad WAS-gen löper ökad risk [10] .
Liksom alla andra X-länkade recessiva sjukdomar ärvs Wiskott-Aldrichs syndrom enligt följande.
En bärarkvinna i varje graviditet har 25 % chans att föda en frisk bärardotter (som hon själv), 25 % chans att föda en frisk dotter utan att bära på den muterade genen, 25 % chans att föda en drabbad son, och en 25% chans att föda en frisk son. Detta innebär också att varje dotter har 50 % chans att bli bärare och varje son har 50 % chans att ha sjukdomen [8] .
Ungefär 1/3 av patienterna med nydiagnostiserad SVR orsakar sjukdomen är en ny mutation som inträffade under befruktningen av ägget , det vill säga inte ärvt från modern [11] .
Med WAS reduceras mängden WAS-protein (WASP) eller produceras inte alls. De unika funktionerna hos WASP är ännu inte helt klarlagda, men det har visat sig spela en nyckelroll i aktinproteinpolymerisation och cytoskelettbildning. I den senare processen (vid bildandet av cytoskelettet - mikrofibriller, filopodia, fagocytiska vakuoler , etc.) är proteinet myosin direkt involverat , vars koncentration minskar signifikant i blodplättarna hos patienter med WAS. WASP uttrycks endast i celler i det hematopoetiska systemet. WASP är avgörande för signaltransduktion från cellytreceptorer till cytoskelettet, som är dynamiskt reglerat av det. Detta leder till defekter i bildandet av alla cellulära strukturer, vars bildande beror på den cytoskeletala omorganisationen av aktinfilament och som ett resultat av en kränkning av många av funktionerna hos celler som normalt uttrycker WASP, nämligen leukocyter och blodplättar.
Den fulla funktionen av aktincytoskelettet är extremt viktig redan i stadiet av trombocytproduktion av megakaryocyter i benmärgen , såväl som för implementeringen av deras vidhäftning, aggregering och andra funktioner. Trombocytopeni och en minskning av trombocytstorleken (mindre än 1,5 µm i diameter vid en norm på 2,3 µm) är ett konstant symptom i denna patologi.
De främsta anledningarna till detta ärAntalet blodplättar varierar från 30×10 9 /l till 140×10 9 /l, men minskar periodvis till 10-30×10 9 /l. I benmärgspunkten bestäms frånvaron av megakaryocyter eller närvaron av deras degenerativa former. I de flesta fall ökar hemorragiskt syndrom mot bakgrund av infektioner. Patienten kan också utveckla kronisk posthemorragisk anemi och en förstorad mjälte ( splenomegali ).
Immunsystemet hos WAS-patienter producerar väldigt få B- och T-lymfocyter, som behövs för att skydda kroppen från infektion. Kemotaxi av WASP-defekta leukocyter försämras signifikant , lymfocyternas proliferativa respons minskar, bildandet av immunsynapser av T-lymfocyter störs, den cytolytiska aktiviteten hos naturliga mördare försvagas signifikant , IgG-medierad fagocytos förvärras också och i enlighet därmed , försämras presentationen av antigener. Av denna anledning lider patienter med WAS av upprepade bakteriella, svamp- och virusinfektioner. [12]
Wiskott-Aldrichs syndrom drabbar pojkar och manifesteras av följande symtom: atopisk dermatit , hemorragiskt syndrom ( en minskning av antalet blodplättar , hemoglobin, erytrocyter) och en kombinerad brist på B- och T-lymfocyter , vilket leder till återkommande infektionsprocesser (frekventa akuta luftvägsinfektioner , bronkopulmonella infektioner, ÖNH-infektioner, organ, hud, slemhinnor, urinvägar och mag-tarmkanalen). Eftersom trombocytantalet är lågt kan det första symtomet vara blödning, såsom blodig diarré. Förändringar i serumimmunoglobulinnivåer - lågt IgM, högt IgA, mycket högt IgE, IgG-nivåer kan vara normala, låga eller höga [13] . Brist på B- och T-lymfocyter gör barn mottagliga för sjukdomar orsakade av bakterier, virus och svampar. Luftvägsinfektioner är vanliga. Barn som lever efter 10 års ålder utvecklar minst en autoimmun sjukdom ; upp till en tredjedel av patienterna lider av onkologiska sjukdomar , främst lymfom och leukemier [14] .
1994 [15] associerades Wiskott-Aldrichs syndrom med mutationer i en gen på X-kromosomens korta arm , produkten av denna gen namngavs av engelsmännen. Wiskott-Aldrich syndrom protein ( Wiskott -Aldrich syndrom protein ). Senare upptäcktes att X-kopplad trombocytopeni beror på en mutation i WAS-genen. Dessutom är en sällsynt sjukdom, X-länkad neutropeni, associerad med en specifik mutation i WAS-genen.
WASp kodas av WAS-genen, som innehåller 502 aminosyrarester ; det uttrycks huvudsakligen i hematopoetiska celler (dessa celler produceras av den röda benmärgen och utvecklas sedan till blodkroppar). Den exakta funktionen av WASp-proteinet är ännu inte känd, men signaltransduktion och underhåll av cytoskelettet har föreslagits (i SIR är syntesen av proteinet som är nödvändigt för aktinpolymerisation i celler och bildandet av cytoskelettet försämrad).
Immunbrist orsakas av en minskning av produktionen av antikroppar, T-lymfocyter är också skadade (det vill säga immunbrist kombineras). Detta leder till ökad mottaglighet för infektionssjukdomar, särskilt i ögon och ÖNH-organ.
Det finns en mildare form av SVR som kallas X-länkad trombocytopeni (XLT). Vid undersökning av pojkar med denna sjukdom som inte har andra tecken på WAS identifierades mer än 60 mutationer i WAS-genen, liknande de i det klassiska Wiskott-Aldrichs syndrom. Av okända [8] anledningar kännetecknas XLT av ett mildare förlopp utan uttalade tecken på immunbrist [16] . [17] [18]
Eftersom patienter med Wiskott-Aldrichs syndrom har lågt antal trombocyter och trombocyter förstörs i mjälten, hjälper splenektomi ofta till att minska symtomen på hemorragiskt syndrom, men botar inte andra störningar som är karakteristiska för WAS.
Benmärgstransplantation är effektivt , men transplantation kompliceras av svårigheten att välja donator, eventuell hypofunktion av transplantatet, risken för avstötning (transplantat-mot-värd-sjukdom) och frekventa komplikationer efter transplantation i form av virala, bakteriella och svampinfektioner.
Eksem kontrolleras med topikala eller systemiska steroider och allmän noggrann hudvård [19] .
Med massiv blödning indikeras blodtransfusion (patienter med en djup nedgång i T-cellsimmunitet visas endast bestrålade Le-filtrerade blodprodukter).
Det är möjligt att utföra ersättningsbehandling med erytrocytmassa och trombokoncentrat .
Antibiotika ( cefalosporiner , aminoglykosider , halvsyntetiska penicilliner , sulfonamider ) används för behandling och ofta för att förebygga sjukdomar av bakteriell etiologi .
För många patienter är långvarig användning av svampdödande läkemedel indicerat för profylaktiska ändamål.
För att öka antalet blodplättar används trombopoietinreceptoragonister [19 ] : romiplostim och eltrombopag .
Transfusion av intravenösa immunglobuliner rekommenderas.
Studier har börjat på korrigering av Wiskott-Aldrichs syndrom genom genterapi med lentivirus [20] [21] . Den grundläggande möjligheten till framgångsrik genterapi av hematopoetiska stamceller hos patienter med Wiskott-Aldrichs syndrom har bevisats [22] . För närvarande fortsätter forskare att utveckla optimerade genterapivektorer [10] [23] . I juli 2013 rapporterade det italienska San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy (HSR-TIGET) att tre barn med Wiskott-Aldrichs syndrom visade en signifikant förbättring 20-30 månader efter användningen av ett genetiskt modifierat lentivirus [24] . Nyligen genomförda genterapiförsök har visat uppmuntrande resultat [25] för patienter som inte kan hitta en lämplig stamcellsdonator (benmärg) [19] .
Denna strategi kan både ge klinisk nytta och leda till expansion och malign transformation av hematopoetiska kloner med överförbara vektorinsättningar nära onkogener, vilket kommer att öka risken för leukemi [24] .
Prognosen är mycket beroende av vilken mutation i WAS-genen som orsakade sjukdomen [8] [9] [10] . I allmänhet, utan användning av benmärgstransplantation, är prognosen ogynnsam. Med användning av transplantation - uppmuntrande.
När antibiotikabehandling , transfusion av blodkomponenter och benmärgsstamcellstransplantation blev mer allmänt tillgänglig, ökade medianöverlevnaden från 8 månader hos patienter födda före 1935 till 6 år hos patienter födda efter 1964. Enligt moderna data är medellivslängden från 8 till 11 år. Om benmärgsstamcellstransplantation inte har använts, är det mer sannolikt att unga patienter blöder till döds, barn är mer benägna att dö av infektioner och barn och ungdomar är mer benägna att dö av maligna neoplasmer. Lymfom förekommer hos 26 % av patienterna i åldern 20 år och äldre. Den totala risken för malign cancer är mer än 100 gånger högre än genomsnittet för befolkningen och ökar ännu mer med åldern [26] .
Transplantation av benmärgsstamceller, om det var möjligt att övervinna graft-versus-host-reaktionen, leder till normalisering av blodparametrar och gör prognosen gynnsam. Överlevnaden efter stamceller fortsätter att förbättras.
Prognosen är desto gynnsammare, desto mindre tid har gått mellan diagnosen och transplantationen av hematopoetiska stamceller, om den utförs vid patientens ålder upp till 5-6 år och före uppkomsten av betydande komplikationer.
Även om SVR förblir en allvarlig sjukdom med möjliga livshotande komplikationer, överlever många manliga patienter till tonåren eller till och med vuxen ålder, lever produktiva liv och har egna familjer. De äldsta benmärgstransplantationerna är nu i trettioårsåldern och verkar ha återhämtat sig utan att utveckla maligna tumörer eller autoimmun sjukdom [11] .
På grund av den stora risken för infektion under exacerbationens varaktighet är det nödvändigt att placera patienter med Wiskott-Aldrichs syndrom i boxning . Av samma skäl är patienter med Wiskott-Aldrichs syndrom kontraindicerade i ett barnteam. Vaccinationer med levande vacciner är också kontraindicerade (det finns en möjlighet att vaccinstammen av viruset kan orsaka sjukdom) och preparat som innehåller polysackaridantigener (det är inte klart om de nödvändiga antikropparna kommer att utvecklas).