Sitagliptin

Sitagliptin är ett oralt hypoglykemiskt läkemedel . Sitagliptin används också i kombination med andra hypoglykemiska läkemedel (t.ex. metformin eller tiazolidindioner ) för att behandla typ 2-diabetes mellitus [2] . Det tas oralt. Det finns även som en tablett som metformin/sitagliptin.

Vanliga biverkningar inkluderar huvudvärk, bensvullnad och övre luftvägsinfektioner. Allvarliga biverkningar kan vara angioödem, lågt blodsocker, njurproblem, pankreatit och ledvärk. Det är dock inte känt om det är säkert att använda under graviditet eller amning. Den tillhör klassen dipeptidylpeptidas-4 (DPP-4) hämmare och verkar genom att öka insulinproduktionen och minska glukagonproduktionen i bukspottkörteln.

Sitagliptin utvecklades och marknadsfördes av Merck & Co. och godkänd för medicinsk användning i USA 2006.

Medicinsk användning

Eftersom sitagliptin är en hämmare av Dipeptidyl Peptidas 4 (DPP-4; även känd som CD26) , en transmembranreceptor uttryckt på T-celler som har en samstimulerande funktion på T-cellsaktivering, har det föreslagits att sitagliptin ska användas för att förhindra akut GVHD (graft-versus-host disease). ) efter transplantation av allogena stamceller . [3] [4]

Biverkningar

Biverkningar från sitagliptin liknar placebo , förutom enstaka illamående, förkylningssymtom och ljuskänslighet. Det ökar inte risken för diarré. Det finns ingen signifikant skillnad i förekomsten av hypoglykemi mellan placebo och sitagliptin. De som tar sulfonylurea har en ökad risk för hypoglykemi .

Det har förekommit sällsynta rapporter om fall av njursvikt och överkänslighetsreaktioner i USA, men orsaksrollen för sitagliptin har inte fastställts.

Flera rapporter efter marknadsföringen av pankreatit (vissa dödlig) har gjorts hos personer som behandlats med sitagliptin och andra DPP-4-hämmare, och bipacksedeln i USA innehåller en varning om denna effekt, även om ett orsakssamband mellan sitagliptin och pankreatit ännu inte har uppdagats. fullt etablerad. En studie med laboratorieråttor publicerad 2009 drog slutsatsen att en del av de möjliga riskerna för pankreatit eller cancer i bukspottkörteln kan minskas när de används tillsammans med metformin. Men medan DPP-4-hämmare har visat en ökning av sådana riskfaktorer, har ingen ökning av bukspottkörtelcancer rapporterats hos individer som tagit DPP-4-hämmare sedan 2009 .

Uppdaterad (augusti 2015) förskrivningsinformation varnar för att ett flertal rapporter efter marknadsföringen av allvarliga överkänslighetsreaktioner hos patienter som får sitagliptin har gjorts. Merc noterar:

Ytterligare biverkningar har identifierats under post-validerad användning av JANUVIA ensamt och/eller i kombination med andra antihyperglykemiska medel. Eftersom dessa reaktioner rapporteras frivilligt från en population av osäker storlek är det vanligtvis inte möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta deras frekvens eller fastställa ett orsakssamband till läkemedelsexponering. Överkänslighetsreaktioner inklusive anafylaxi, angioödem, hudutslag, urtikaria, kutan vaskulit och exfoliativa hudsjukdomar inklusive Stevens-Johnsons syndrom; ökade nivåer av leverenzymer; akut pankreatit, inklusive dödlig och icke-dödlig hemorragisk och nekrotiserande pankreatit; försämring av njurfunktionen, inklusive akut njursvikt (kräver ibland dialys); svår och invalidiserande artralgi; förstoppning; kräkas; Huvudvärk; muskelvärk; smärta i armar och ben; ryggvärk; klåda; pemfigoid.

Under 2015 lade FDA till en ny varning och försiktighet om risken för "svår och invalidiserande" ledvärk på etiketterna för alla DPP-4-hämmare. Förutom sitagliptin krävs även andra DPP-4-hämmare som saxagliptin, linagliptin och alogliptin för att bära den nya FDA-varnings- och försiktighetsetiketten.

Studier efter marknadsföring har identifierat 88 fall av akut (inklusive hemorragisk och nekrotiserande) pankreatit vid behandling med sitagliptin [5] .

Farmakologisk verkan

Sitagliptin verkar för att kompetitivt hämma enzymet dipeptidylpeptidas 4 ( DPP-4 ). Detta enzym klyver inkretinerna GLP-1 och GIP, gastrointestinala hormoner som frisätts som svar på födointag. Genom att förhindra nedbrytningen av GLP-1 och GIP kan de öka insulinutsöndringen och undertrycka glukagonfrisättning av alfaceller i bukspottkörteln. Detta leder till en ökning av blodsockernivån. När blodsockernivåerna närmar sig normala, minskar mängden insulin som frisätts och undertryckt glukagon, vilket leder till förhindrande av "överskott" och efterföljande lågt blodsocker (hypoglykemi) som ses med vissa andra orala hypoglykemiska medel.

Sitagliptin har visats minska HbA1c med cirka 0,7 % jämfört med placebo. Det är något mindre effektivt än metformin när det används som monoterapi. Det orsakar inte viktökning och har mindre hypoglykemi jämfört med sulfonylureider. Sitagliptin rekommenderas som andrahandsläkemedel (i kombination med andra läkemedel) efter en misslyckad kombination av kost/träning och metformin.

Sitagliptin är en mycket selektiv dipeptidylpeptidas 4 (DPP-4) hämmare . Läkemedlet skiljer sig i kemisk struktur och farmakologisk verkan från analoger av glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) , insulin, sulfonylureaderivat, biguanider , peroxisomproliferatoraktiverade receptoragonister (PPAR-γ), alfaglykosidashämmare, amylinanaloger . Genom att hämma DPP-4 ökar sitagliptin koncentrationen av 2 kända hormoner från inkretinfamiljen: GLP-1 och glukosberoende insulinotropisk peptid (GIP). Hormoner från inkretinfamiljen utsöndras i tarmen under dagen, deras nivå stiger som svar på födointag. Inkretiner är en del av det interna fysiologiska systemet för reglering av glukoshomeostas. Vid normala eller förhöjda blodsockernivåer bidrar hormoner från inkretinfamiljen till en ökning av insulinsyntesen, såväl som dess utsöndring av pankreatiska β-celler på grund av intracellulära signalmekanismer associerade med cyklisk AMP.

GLP-1 bidrar också till undertryckandet av ökad utsöndring av glukagon från pankreatiska a-celler. En minskning av koncentrationen av glukagon mot bakgrund av en ökning av insulinnivåerna bidrar till en minskning av glukosproduktionen i levern, vilket i slutändan leder till en minskning av glykemi.

Vid låga blodsockerkoncentrationer observeras inte de listade effekterna av inkretiner på insulinfrisättning och en minskning av glukagonutsöndringen. GLP-1 och GIP påverkar inte frisättningen av glukagon som svar på hypoglykemi. Under fysiologiska förhållanden begränsas aktiviteten av inkretiner av DPP-4-enzymet, som snabbt hydrolyserar inkretiner för att bilda inaktiva produkter.

Sitagliptin förhindrar hydrolys av inkretiner av DPP-4-enzymet och ökar därmed plasmakoncentrationerna av de aktiva formerna av GLP-1 och GIP. Genom att öka nivån av inkretiner ökar sitagliptin den glukosberoende insulinfrisättningen och hjälper till att minska glukagonutsöndringen. Hos patienter med typ 2-diabetes mellitus med hyperglykemi leder dessa förändringar i insulin- och glukagonutsöndringen till en minskning av nivån av glykerat hemoglobin HbA1C och en minskning av plasmaglukoskoncentrationen, bestämt på fastande mage och efter ett stresstest.

Hos patienter med typ 2-diabetes mellitus leder intag av en engångsdos sitagliptin till hämning av aktiviteten av DPP-4-enzymet i 24 timmar, vilket leder till en ökning av nivån av cirkulerande GLP-1 och GIP-inkretiner med 2-3 gånger, en ökning av plasmakoncentrationerna av insulin och C-peptid, en minskning av koncentrationen av glukagon i blodplasman, en minskning av fastande glykemi, såväl som en minskning av glykemi efter en glukosbelastning eller matbelastning.

Dosering

Inuti, oavsett födointag, 100 mg 1 gång per dag, både som monoterapi och i kombination med metformin eller tiazolidindion. Om läkemedlet saknas är det nödvändigt att ta läkemedlet omedelbart, så snart patienten kommer ihåg. Ta inte dubbel dos.

Med CC - 30-50 ml / min, plasmakreatinin 1,7-3 mg / dl (hos män), 1,5-2,5 mg / dl (hos kvinnor), reduceras dosen av läkemedlet till 50 mg 1 gång per dag.

Med CC mindre än 30 ml/min, plasmakreatinin mer än 3 mg/dl (hos män) och mer än 2,5 mg/dl (hos kvinnor), såväl som för patienter i terminalstadiet av CRF som kräver hemodialys, är dosen 25 mg 1 en gång om dagen (oavsett tidpunkt för hemodialys).

Produktion av läkemedlet

Sitagliptin tillverkas under varumärket Januvia av Merck & Co. [6] .

Anteckningar

1. ↑ 12 Herman G.A .; Stevens C., Van Dyck K., Bergman A., Yi B., De Smet M., Snyder K., Hilliard D., Tanen M., Tanaka W., Wang AQ, Zeng W., Musson D., Winchell. G., Davies MJ, Ramael S., Gottesdiener KM, Wagner JA Farmakokinetik och farmakodynamik för sitagliptin, en hämmare av dipeptidylpeptidas IV, hos friska försökspersoner: resultat från två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier med enstaka orala doser  ( engelska)  // Clin Pharmacol Ther : journal. - 2005. - December ( vol. 78 , nr 6 ). - s. 675-688 . - doi : 10.1016/j.clpt.2005.09.002 . — PMID 16338283 .
2. ↑ Nationell förskrivningstjänst. Sitagliptin för typ 2-diabetes (länk ej tillgänglig) (augusti 2010). Hämtad 27 augusti 2010. Arkiverad från originalet 8 april 2012. (obestämd) 
3. ↑ Farag SS et al., (2021). Dipeptidyl Peptidas 4-hämning för profylax av akut graft-versus-värdsjukdom. N Engl J Med; 384:11-19 doi : 10.1056/NEJMoa2027372
4. ↑ Farag, S.S., Srivastava, S., Messina-Graham, S., Schwartz, J., Robertson, MJ, Abonour, R., ... & Broxmeyer, H.E. (2013). In vivo DPP-4-hämning för att förbättra engraftment av navelsträngsblodtransplantationer i en enhet hos vuxna med hematologiska maligniteter. Stamceller och utveckling, 22(7), 1007-1015. PMID 23270493 PMC 3607909 doi : 10.1089/scd.2012.0636
5. ↑ Sitagliptin (marknadsförs som Januvia och Janumet) Arkiverad 3 september 2011 på Wayback Machine , enligt FDA
6. ↑ Januvia .  (obestämd) (inte tillgänglig länk)

Länkar

• http://www.vidal.ru/poisk_preparatov/januvia.htm
• http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_3764.htm

Ordböcker och uppslagsverk	Britannica (online)

A10