Ferroptos

Ferroptos är en  typ av programmerad oxidativ nekrotisk celldöd , vars karakteristiska särdrag är järnberoende lipidperoxidation . Ferroptos är känd i cancerceller från däggdjur och fibroblaster [1] .

Ferroptos upptäcktes under screening med hög genomströmning selektiva inducerare av död av isogena celler muterade av Ras [2] . Erastin har visat sig inducera celldöd genom en ny mekanism associerad med cellulär järnlagring, och ökat uttryck av HRAS onkogenen gör cellerna mer mottagliga för denna dödsmekanism [2] .

Molekylära mekanismer och funktioner

Ferroptos kan utlösas av strukturellt olika små molekyler (t.ex. erastin, sulfasalazin och RSL3). När det gäller morfologiska, biokemiska och genetiska egenskaper skiljer sig ferroptos från apoptos , autofagi och andra former av programmerad nekros. Det kännetecknas av sådana morfologiska förändringar som minskad storlek på mitokondrier med kondenserade täta inre membran , minskning och till och med försvinnande av mitokondriella cristae , såväl som bristningar av det yttre mitokondriella membranet [3] . Ferroptos kan förhindras av lipofila antioxidanter , såsom trolox och vitamin E , såväl som järnkelater , såsom deferoxamine , men inte av välkända små molekyler som hämmar apoptos, nekros och autofagi; av denna anledning isoleras ferroptos som en separat form av celldöd [1] .

Erastin blockerar XC −Cys/Glu- antiportern , som byter ut extracellulärt L - cystin mot intracellulärt L- glutamat . Avgörande för ferroptos är den extracellulära metabolismen av järn, som denna typ av celldöd fått sitt namn för. Man tror att reaktiva syrearter (ROS) är de viktigaste drivkrafterna för ferroptos, men de bildas under reaktioner av Fenton -typ och inte under driften av den mitokondriella elektrontransportkedjan . Den huvudsakliga intracellulära hämmaren av ferroptos är glutationperoxidas 4 (GPX4), och dess aktivitet beror på nivån av glutation (GSH), som inkluderar cystin (därför, när X C −Cys/Glu antiporter är blockerad, är syntes av glutation omöjlig) . Av denna anledning leder bristen på GSH till inaktivering av GPX4, vilket resulterar i ROS-medierad lipidperoxidation och celldöd [4] [5] . Celler i vilka GPX4 har slagits ut dör av ferroptos [6] .

Ferroptos har nyligen visat sig vara en av de mekanismer genom vilka tumörsuppressorproteinet p53 upprätthåller homeostas i kroppen under stressiga förhållanden [7] [8] . Nyligen genomförda studier har visat vikten av ferroptos för att upprätthålla homeostas i T-cellsdelen av immunsystemet [9] .

Det har nyligen visat sig att under förhållanden av aminosyrasvält framkallar plasmafaktorer såsom det järntransporterande proteinet transferrin och aminosyran glutamin ferroptos . Som det visade sig spelades nyckelrollen i detta av ytcellulära transferrinreceptorer och den metaboliska vägen för glutaminanvändning - glutaminolys [10] .

Nyligen genomförda studier har visat att knockout av cysteinyl-tRNA-syntetasgenen hämmar ferroptos som induceras av cellbehandling med erastin [11] .

Klinisk betydelse

Järnkelering blockerar celldöd inducerad av glutamat (som blockerar inträdet av cystin i cellen [12] ) eller ROS (därför kan sådan celldöd betraktas som ferroptos). Därför kan järnberoende neuronal död stoppas av metalloproteinförsvagande föreningar (t.ex. kliokinol ) och järnkelatorer (t.ex. deferoxamin). Detta kan vara viktigt för behandling av neurodegenerativa sjukdomar [4] . Till exempel blockerar zileuton, en hämmare av lipoxygenas-5, ferroptos och kan användas i framtiden för att bekämpa neurodegenerativa störningar [13] .

Ferroptos är ett viktigt potentiellt mål för olika läkemedel mot cancer [14] . Till exempel kan sorafenib , en hämmare av onkogena kinaser , inducera ferroptos i hepatocellulära karcinomceller [15] .

Som nämnts ovan kan glutaminolys vara involverad i utlösandet av ferroptos. Det antas att hämning av glutaminolys kan minska skador på hjärtat under ischemi - reperfusion [10] .

Källor

  1. ↑ 1 2 Dixon SJ , Stockwell BR Rollen av järn och reaktiva syrearter i celldöd.  (engelska)  // Naturens kemiska biologi. - 2014. - Vol. 10, nr. 1 . - P. 9-17. - doi : 10.1038/nchembio.1416 . — PMID 24346035 .
  2. ↑ 1 2 Conrad M., Angeli JPF, Vandenabeele P., Stockwell BR Reglerad nekros : sjukdomsrelevans och terapeutiska möjligheter  // Naturrecensioner Drug Discovery  . - 2016. - Vol. 15 . — S. 348-366 . - doi : 10.1038/nrd.2015.6 .
  3. ↑ Xie Y. , Hou W. , Song X. , Yu Y. , Huang J. , Sun X. , Kang R. , Tang D. Ferroptosis: process and function.  (engelska)  // Celldöd och differentiering. - 2016. - Vol. 23, nr. 3 . - s. 369-379. - doi : 10.1038/cdd.2015.158 . — PMID 26794443 .
  4. ↑ 1 2 Vanden Berghe T. , Linkermann A. , Jouan-Lanhouet S. , Walczak H. , Vandenabeele P. Regulated necrosis: the expanding network of non-apoptotic cell death pathways.  (engelska)  // Naturrecensioner. Molekylär cellbiologi. - 2014. - Vol. 15, nr. 2 . - S. 135-147. doi : 10.1038 / nrm3737 . — PMID 24452471 .
  5. ↑ Yang W.S. , Stockwell B.R. Ferroptosis: Death by Lipid Peroxidation.  (engelska)  // Trender inom cellbiologi. - 2015. - doi : 10.1016/j.tcb.2015.10.014 . — PMID 26653790 .
  6. ↑ Friedmann Angeli JP , Schneider M. , Proneth B. , Tyurina YY , Tyurin VA , Hammond VJ , Herbach N. , Aichler M. , Walch A. , Eggenhofer E. , Basavarajappa D. , Rådmark O. , Kobayashi S. . Seibt T. , Beck H. , Neff F. , Esposito I. , Wanke R. , Förster H. , Yefremova O. , Heinrichmeyer M. , Bornkamm GW , Geissler EK , Thomas SB , Stockwell BR , O'Donnell VB , Kagan VE , Schick JA , Conrad M. Inaktivering av ferroptosregulatorn Gpx4 utlöser akut njursvikt hos möss.  (engelska)  // Naturcellbiologi. - 2014. - Vol. 16, nr. 12 . - P. 1180-1191. - doi : 10.1038/ncb3064 . — PMID 25402683 .
  7. ↑ Galluzzi L. , Bravo-San Pedro JM , Kroemer G. Ferroptosis in p53-dependent oncosuppression and organismal homeostasis.  (engelska)  // Celldöd och differentiering. - 2015. - Vol. 22, nr. 8 . - P. 1237-1238. - doi : 10.1038/cdd.2015.54 . — PMID 26143748 .
  8. ↑ Jiang L. , Kon N. , Li T. , Wang SJ , Su T. , Hibshoosh H. , Baer R. , Gu W. Ferroptosis as a p53-medied aktivitet under tumörsuppression.  (engelska)  // Nature. - 2015. - Vol. 520, nr. 7545 . - S. 57-62. - doi : 10.1038/nature14344 . — PMID 25799988 .
  9. ↑ Matsushita M. , Freigang S. , Schneider C. , Conrad M. , Bornkamm GW , Kopf M. T-cellslipidperoxidation inducerar ferroptos och förhindrar immunitet mot infektion.  (engelska)  // The Journal of experimental medicine. - 2015. - Vol. 212, nr. 4 . - s. 555-568. - doi : 10.1084/jem.20140857 . — PMID 25824823 .
  10. ↑ 1 2 Gao M. , Monian P. , Quadri N. , Ramasamy R. , Jiang X. Glutaminolysis and Transferrin Regulate Ferroptosis.  (engelska)  // Molecular cell. - 2015. - Vol. 59, nr. 2 . - s. 298-308. - doi : 10.1016/j.molcel.2015.06.011 . — PMID 26166707 .
  11. ↑ Hayano M. , Yang WS , Corn CK , Pagano NC , Stockwell BR Förlust av cysteinyl-tRNA-syntetas (CARS) inducerar transsulfurationsvägen och hämmar ferroptos inducerad av cystinbrist.  (engelska)  // Celldöd och differentiering. - 2015. - doi : 10.1038/cdd.2015.93 . — PMID 26184909 .
  12. ↑ Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, Skouta R., Zaitsev EM, Gleason CE, Patel DN, Bauer AJ, Cantley AM, Yang WS, Morrison B. 3rd, Stockwell BR Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotisk celldöd  (engelska)  // Cell . - 2012. - Vol. 149 . - P. 1060-1072 . - doi : 10.1016/j.cell.2012.03.042 . — PMID 22632970 .
  13. ↑ Liu Y. , Wang W. , Li Y. , Xiao Y. , Cheng J. , Jia J. 5-lipoxygenashämmaren Zileuton ger neuroskydd mot glutamatoxidativ skada genom att hämma ferroptos.  (engelska)  // Biologisk & farmaceutisk bulletin. - 2015. - Vol. 38, nr. 8 . - P. 1234-1239. - doi : 10.1248/bpb.b15-00048 . — PMID 26235588 .
  14. ↑ Toyokuni S. Järn och tioler som två stora aktörer i cancerframkallande: vänner eller fiender?  (engelska)  // Frontiers in pharmacology. - 2014. - Vol. 5. - P. 200. - doi : 10.3389/fphar.2014.00200 . — PMID 25221514 .
  15. ↑ Lachaier E. , Louandre C. , Godin C. , Saidak Z. , Baert M. , Diouf M. , Chauffert B. , Galmiche A. Sorafenib inducerar ferroptos i humana cancercellinjer som härrör från olika solida tumörer.  (engelska)  // Anticancerforskning. - 2014. - Vol. 34, nr. 11 . - P. 6417-6422. — PMID 25368241 .

Litteratur

 Typer av celldöd
ej programmerbarNekros
Programmerbar