Cahill - cykeln , även känd som alanincykeln eller glukos-alanincykeln [1] , är en serie reaktioner där aminogrupper och kol från musklerna transporteras till levern [2] . Det är väldigt likt Cori -cykeln i näringsämnescykler mellan skelettmuskel och lever [1] . När muskler bryter ner aminosyror för energi, omvandlas det resulterande kvävet till pyruvat för att bilda alanin . Detta görs av enzymet alanintransaminas (ALT), som omvandlar L - glutamat och pyruvat till α-ketoglutarat och L-alanin [3] . Det resulterande L-alaninet levereras till levern, där kväve kommer in i ureacykeln, och pyruvat används för att producera glukos [4] .
Cahill-cykeln är mindre produktiv än Corey-cykeln, som använder laktat, eftersom biprodukten av energiproduktion från alanin är produktionen av urea [5] . Ureaavlägsnande är energiberoende och kräver fyra "högenergi" fosfatbindningar (3 ATP hydrolyserar till 2 ADP och en AMP ), alltså mindre netto ATP-utbyte än Corey-cykeln. Men till skillnad från Cori-cykeln är NADH bevarad eftersom laktat inte produceras. Detta gör att den kan oxideras genom elektrontransportkedjan .
Forskning har visat den kliniska relevansen av Cahill-cykeln för utvecklingen av nya terapier för leversjukdomar och cancer.
Eftersom skelettmuskulaturen inte kan använda ureacykeln för att säkert göra sig av med ammoniumjonerna som produceras av nedbrytningen av BCAA, måste de göra sig av med dem på annat sätt. För att göra detta kombineras ammonium med fritt α-ketoglutarat genom en transamineringsreaktion i cellen med bildning av glutamat och α-ketosyra. Alaninaminotransferas (ALT), även känd som glutamin pyruvic transaminas (GPT), omvandlar sedan glutamat tillbaka till α-ketoglutarat , denna gång omvandlar ammonium till pyruvat , producerat genom glykolys , för att bilda fritt alanin. Aminosyran alanin fungerar som en skyttel - den lämnar cellen, kommer in i blodomloppet och reser till hepatocyter i levern, där i själva verket hela denna process sker omvänt. Alanin genomgår en transamineringsreaktion med fritt α-ketoglutarat för att bilda glutamat, som sedan deamineras för att bilda pyruvat och slutligen den fria ammoniumjonen. Hepatocyter kan metabolisera giftigt ammonium i ureacykeln och därmed säkert bli av med det. Efter att framgångsrikt ha befriat muskelcellerna från ammoniumjonen förser cykeln sedan de energiutarmade skelettmuskelcellerna med glukos. Pyruvat, bildat som ett resultat av deaminering av glutamat i hepatocyter, genomgår glukoneogenes för att bilda glukos, som sedan kan komma in i blodomloppet och levereras till skelettmuskelvävnader, vilket ger dem den nödvändiga energikällan [6] .
Cahill-cykeln kräver närvaro av alaninaminotransferas (alaninaminotransferas, ALT), som är begränsat till vävnader som muskler , lever och tarmar . Därför används denna väg istället för Cori-cykeln endast när ett aminotransferas är närvarande, när det finns ett behov av att överföra ammoniak till levern och när kroppen är i ett tillstånd av katabolism (nedbrytning i musklerna).
Cahill-cykeln fungerar i slutändan som en metod för att befria muskelvävnaden från giftiga ammoniumjoner, såväl som att indirekt tillhandahålla glukos till energiberövad muskelvävnad. Under långvarig fasta kan skelettmuskulaturen brytas ned för att användas som energikälla utöver den glukos som produceras vid nedbrytningen av glykogen. Nedbrytningen av grenade aminosyror ger ett kolskelett som används för energi, såväl som fria ammoniumjoner. Emellertid är dess närvaro och fysiologiska betydelse hos icke-däggdjur på landjordiska ryggradsdjur oklar [7] . Till exempel, även om vissa fiskar använder alanin som kvävebärare, är det osannolikt att en cykel kommer att inträffa på grund av långsammare glukosomsättning och mindre frisättning av alanin från muskelvävnad som är involverad i träning [8] .
Alanincykeln tjänar även andra syften, såsom återvinning av kolskelett i skelettmuskulatur och lever [1] , samt deltagande i transporten av ammonium till levern och omvandling till urea [9] .
Studier har visat att glukos-alanin-cykeln kan spela en direkt roll i regleringen av hepatisk (lever) mitokondriell oxidation, särskilt under perioder av långvarig svält [9] . Mitokondriell oxidation i levern är en nyckelprocess i glukos- och fettsyrametabolismen, inklusive citronsyracykeln och oxidativ fosforylering , för att generera ATP [9] . Att förstå de faktorer som påverkar levermitokondriell oxidation är av stort intresse på grund av dess funktion i att förmedla sjukdomar som icke- alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD), icke-alkoholisk steatohepatit (NASH) och typ 2-diabetes [9] . Ett aktuellt aktivt forskningsområde försöker utnyttja den reglerande rollen av mitokondriell oxidation i levern med målet att utveckla både riktade och icke-riktade terapier för sådana sjukdomar [9] . Glukos-alanincykeln kan vara en sådan nyckelfaktor [9] . En studie på både gnagare och människor fann att en minskning av alaninomsättningen under en 60-timmars fasteperiod korrelerade med en markant minskning av levermitokondriell oxidation jämfört med försökspersoner som fastade i 12 timmar över natten [9] . Graden av oxidativ aktivitet har kvantifierats främst genom att övervaka flödeshastigheten för citratsyntas ( VCS ), ett kritiskt enzym i den mitokondriella oxidationsprocessen [9] . För att bekräfta huruvida glukos-alanincykeln är kausalt relaterad till den observerade effekten, doserades en andra grupp patienter, som också exponerades för samma fasteförhållanden, med L-alanin [9] . Efter infusion visade patienter som fastade i 60 timmar en markant ökning av levermitokondriell oxidation, vilket bekräftar ett samband [9] .
Glukos-alanin-cykeln kan också ha stor klinisk betydelse vid onkologisk (cancerös) patogenes. En nyligen genomförd studie undersökte rollen av glukos-alanin-cykeln i den metaboliska omprogrammeringen av hepatocellulärt karcinom (HCC) [10] . HCC är den vanligaste formen av levercancer och den tredje vanligaste orsaken till cancerdöd i världen [10] . Sökandet efter alternativa behandlingsalternativ förblir ett lukrativt forskningsområde eftersom nuvarande tillgängliga behandlingar (kirurgi, strålbehandling, kemoterapi) vanligtvis har allvarliga biverkningar och/eller låga framgångsfrekvenser i HCC [10] . Ett gemensamt kännetecken för många nya alternativa och/eller komplementära terapier är inverkan på cancercellers cellmetabolism på grund av deras allmänna hypermetaboliska tillstånd, vilket främjar snabb tillväxt och spridning [10] . I kombination med att konsumera glukos i en mycket högre hastighet än friska celler, är cancerceller starkt beroende av aminosyrametabolism för att möta sina glupska näringsbehov [10] . Forskarna som var involverade i denna studie föreslog att exogent alanin som bearbetas genom glukos-alanincykeln är en av de alternativa energikällorna för HCC-celler i en näringsbristmiljö, och att detta beroende kan användas för riktad terapi [10] . För att demonstrera detta experimentellt odlades HCC-celler in vitro i ett näringsfattigt medium och försågs sedan med alanin [10] . Tillsatsen av alanin var tillräckligt för att stimulera tillväxten av HCC-celler under dessa förhållanden, ett fenomen som kallas metabolisk omprogrammering [10] . De utförde sedan en serie experiment med överuttryck och förlust av funktion och fastställde att glutaminpyruvattransaminas 1 (GPT1) är GPT-isomeren som primärt är involverad i alaninomsättningen i HCC-celler, i överensstämmelse med tidigare fynd att GPT1 tenderar att finnas i HCC-celler. lever [10] . De fortsatte med att behandla de metaboliskt omprogrammerade HCC-cellerna med berberin, en naturlig hämmare av GPT1; den observerade effekten var att hämma produktionen av ATP och därmed tillväxten av cancerceller försedda med alanin [10] . Deras studie visade att komponenter i glukos-alanin-cykeln, särskilt GPT1, kan vara ett bra val som mål för alternativ terapi för HCC, och att berberin, som en selektiv hämmare av växthärledd GPT1, har potential att användas i en av dessa nya droger [10] . Konceptet med alanin som ett alternativt bränsle för cancerceller har på liknande sätt demonstrerats i andra studier gjorda på pankreascancerceller [10] .
| Metabolism : kolhydratmetabolism : glykolys / glukoneogenesenzymer _ | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| glykolys |
| ||||||||
| Endast glukoneogenes |
| ||||||||
| förordning |
| ||||||||
