B-cellsreceptor , eller B-cellsantigenreceptor ( eng. B-cellsantigenreceptor, BCR ) är en membranreceptor för B-celler som specifikt känner igen ett antigen [1] . Faktum är att B-cellsreceptorn är en membranform av antikroppar (immunoglobuliner) som syntetiseras av denna B-lymfocyt och har samma substratspecificitet som de utsöndrade antikropparna. Denna receptor, liksom antikroppar, kan finnas i flera former, beroende på vilken klass dess tunga kedjor tillhör . Signaltransduktionskedjan börjar vid B-cellsreceptorninuti cellen, vilket, beroende på förhållandena, kan leda till aktivering, proliferation , differentiering eller apoptos av B-lymfocyter [2] . Signaler som tillförs (eller inte) från B-cellsreceptorn och dess omogna form ( pre-B-cellsreceptor ) är avgörande för mognaden av B-lymfocyter och för bildandet av kroppens antikroppsrepertoar.
Förutom antikroppens membranform inkluderar B-cellsreceptorkomplexet ett hjälpprotein Iga/ Igβ -heterodimer ( CD79a / CD79b ), vilket är absolut nödvändigt för receptorns funktion [2] . Signalöverföring från receptorn sker med deltagande av sådana molekyler som Lyn , SYK , Btk , PI3K , PLCy2 och andra.
B-cellsreceptorn är känd för att spela en speciell roll i utvecklingen och underhållet av maligna B-cellsblodsjukdomar . I detta avseende har idén om att använda inhibitorer av signaltransduktion från denna receptor för behandling av dessa sjukdomar blivit utbredd . Flera av dessa läkemedel har visat sig effektiva och är för närvarande i kliniska prövningar [3] .
Signaltransduktion från B-cellsreceptorn börjar med igenkänning av ett antigen av receptorn och aggregering av flera receptorer. Cellens svar på sådan igenkänning beror på receptorns tunga kedjeklass. I fallet med en B-cellsreceptor innehållande tunga kedjor av klass M (sådana receptorer är karakteristiska för naiva B-lymfocyter), efter antigenbindning, fosforylerar kinaser från Src-familjen (Lyn, Fyn och Blk ) specifika tyrosinrester i de cytoplasmatiska domänerna av CD79a och CD79b (ITAM-motiv). Proteiner som innehåller SH2-domäner binder till fosforylerade ITAM-motiv och kan sedan aktiveras. Till exempel rekryteras SYK -kinas till membranet genom att binda till fosfotyrosin och aktiveras av kinaser från Src-familjen. SYK initierar sammansättningen av ett signalkomplex inklusive proteinerna CIN85, BLNK, Brutons tyrosinkinas (BTK) och fosfolipas C y2 (PLCγ2). BTK fosforylerar och aktiverar PLCγ2, som i sin tur hydrolyserar fosfatidylinositol -4,5-bisfosfat till diacylglycerol och inositoltrifosfat , vilket resulterar i frisättning av intracellulära kalciumjonförråd [4] .
Vid aktivering av B-cellsreceptorn, fosforyleras CD19 -transmembrankoreceptorn också av tyrosinkinas Lyn och rekryterar fosfatidylinositol-3-kinas till receptorkomplexet. Detta kinas fosforylerar fosfatidylinositol-4,5-bisfosfat i cellmembranets inre broschyr för att bilda fosfatidylinositol-3,4,5-trifosfat, som binder till PH-domäninnehållande proteiner såsom BTK och Akt . Signaltransduktion från B-cellsreceptorn aktiverar signalvägarna PI3K , Ras , MAPK , NFAT och NF-KB [4] .
Några tiotals sekunder efter antigenbindning internaliseras B-cellsreceptorn som en del av först tidiga och sedan sena endosomer . Tidigare trodde man att endocytos av receptorn leder till att signalöverföringen från den upphör. En studie från 2011 visade dock att receptorn förblir aktiv i endosomerna, och dessutom är det på grund av internalisering som dess optimala funktionella aktivitet uppnås. Enligt författarna befinner sig B-cellsreceptorn i en annan molekylär mikromiljö i cellmembranet och endosomerna, och detta ger en annan nivå av kontroll över signalöverföringen från den [5] .
Det ovan beskrivna scenariot kallas "aktiv" signalering. Signalkaskaden för B-cellsreceptorn slås på med full kraft efter att en naiv B-lymfocyt stött på sitt antigen. Detta leder så småningom till proliferation och mognad av B-lymfocyten i germinal centrum . Med aktiv signalering aktiveras så småningom NF-KB . I mogna B-lymfocyter sker signalering från B-cellsreceptorn, även om den inte är lika aktiv, konstant och är nödvändig för deras överlevnad. Detta kallas "tonic"-signalering. Det föreslås att tonisk aktivering av signalkaskaden kan vara oberoende av närvaron av antigen. I tonisk signaltransduktion spelar PI3K-signalvägen en viktig roll och NF-KB spelar en mindre roll [4] .
Cellerna i de flesta B- cellslymfom behåller B-cellsreceptorer på sin yta. Samtidigt syntetiserar många av dem klass M-receptorn, även om progenitorcellerna till dessa lymfom (aktiverade B-lymfocyter) normalt syntetiserar klass G-receptorer längs denna väg [4] . I detta fall kan maligna celler förlita sig på både så kallad "kronisk aktiv" signalering och tonic. Så, till exempel, i cellerna av diffust storcelligt B-cellslymfom av ABC-subtypen ( eng. aktiverad B-cellsliknande ), sker ständigt aktiv signalöverföring från B-cellsklass M-receptorn: tumören är mycket känslig för förlust av aktivitet för nästan vilken komponent som helst i signalkaskaden (IgH, Igκ, CD79a, CD79b, SYK, BLNK, BTK, PLCγ2, PI3Kδ, PKCβ, CARD11, NF-κB, CBM), såväl som dess hämmare, såsom Brutons' tyrosinkinashämmare, ibrutinib [6] [7] . Å andra sidan kännetecknas Burkitts lymfom av tonisk signalering från B-cellsreceptorn: dessa celler är känsliga för förlusten av CD79a/CD79b och SYK, men inte CARD11 och BTK, och är mer beroende av PI3K-signalvägen [4 ] .