ETF-dehydrogenas

ETF-dehydrogenas

Banddiagram av ETF-dehydrogenas. Varje funktionell domän är färgad med sin egen färg. Den blå randen indikerar mitokondriernas inre membran.
Notation
Symboler ETFD ; ETF-QO
Entrez Gene 2110
HGNC 3483
OMIM 231675
PDB 2GMH
RefSeq NM_004453
UniProt Q16134
Övriga uppgifter
Kod KF 1.5.5.1
Ställe 4:e åsen , 4q 4q32.1
Information i Wikidata  ?

ETF-dehydrogenas eller (elektronöverförande flavoprotein) dehydrogenas [1] (förkortat från engelska  elektrontransfer flavoprotein-ubiquinone dehydrogenase ) är ett enzym som överför elektroner från ett elektronöverförande flavoprotein (ETF) löst i mitokondrieelektronen till ett membran bärare - ubikinon [2] [3] . Detta enzym finns i både prokaryoter och eukaryoter . Detta enzym har två protesgrupper : en flavin- och en järn-svavelkluster [4] . Brist på ETF-dehydrogenas hos människor orsakar den ärftliga sjukdomen glutarsyraemi typ 2 [5] . Dessutom är detta enzym den tredje ingångspunkten för elektroner i ETC.

Funktion

Hos däggdjur är detta enzym viktigt vid fettsyra-β-oxidation , aminosyra- och kolinkatabolism [ 6] [7] . Den kopplar samman β-oxidation av fettsyror och andra processer med oxidativ fosforylering. Många acetyl-CoA - dehydrogenaser utför oxidation av olika substrat (till exempel fettsyror), och överför elektroner till det elektronbärande flavoproteinet (ETF). ETF-dehydrogenas, i sin tur, oxiderar detta protein och överför elektroner till ubikinon löst i det inre mitokondriella membranet , vilket reducerar det till ubiquinol , som sedan går in i den respiratoriska elektrontransportkedjan.

Acyl-CoA → Acyl-CoA-dehydrogenas → ETF → ETF-dehydrogenas → Q → Complex III

I växter är ETF-Q-dehydrogenas viktigt för överlevnad under tider av stress och långa perioder av mörker [8] .

Reaktion

ETF-dehydrogenas katalyserar följande reaktion [9] :

ETF reducerad + Q → ETF oxiderad + QH 2 .

Mekanism

Den exakta mekanismen för reduktionen av ubikinon är okänd, men det finns två hypoteser. Enligt den första hypotesen överförs elektroner en efter en från ETF till lågpotential FAD . Som ett resultat, i det reducerade tillståndet, förblir en elektron på FAD och den andra på järncentrum. Därefter reduceras ubikinon, med övergången genom stadiet av semikinon . Enligt den andra hypotesen överför ETF elektroner till järn-svavelcentrum, varefter det sker en snabb överföring mellan de två centran och FAD. Efter uppkomsten av jämvikt händer allt annat enligt ovanstående schema.

Enzymstruktur

ETF-dehydrogenas består av en strukturell domän och tre nära åtskilda funktionella domäner: FAD-bindande domän, 4Fe4S-bindande domän och ubikinonbindande domän [10] . FAD är djupt inbäddad i proteindelen av dess domän. Många vätebindningar och den positiva änden av dipolen från α-helixen påverkar FAD redoxpotentialen och stabiliserar möjligen semikinonradikalen . 4Fe-4S järn-svavelklustret stabiliseras också av omfattande vätebindningar runt själva klustret och dess cysteiner . Bindningen av ubikinon sker i en djup hydrofob ficka, som i detta enzym skiljer sig från andra ubikinonbindande proteiner såsom succinatdehydrogenas . Till skillnad från andra ubikinonbindande enzymer, fäster detta enzym till membranytan och passerar inte lipiddubbelskiktet [11] .

I medicin

Brist på ETF-dehydrogenas leder till utveckling av glutarsyraemi av typ 2 (även känd som multipel acyl-CoA-dehydrogenasbrist), som kännetecknas av försämrad nedbrytning av fettsyror och aminosyror [12] . Sjukdomen kan orsaka acidos eller hypoglykemi . Andra symtom inkluderar allmän svaghet, förstorad lever, hjärtsvikt och minskade nivåer av levokarnitin . I svårare fall kan fosterskador och fullständig metabolisk kris uppstå [13] [14] [15] . Ur genetisk synvinkel är det en autosomal recessiv ärftlig sjukdom. Av denna anledning är det ganska sällsynt. De flesta patienter har en enda nukleotidsubstitution vid interaktionsstället mellan FAD och ubikinon [16] [17] Mildare former av denna störning kan dock behandlas med riboflavinterapi , på grund av de olika mutationer som leder till utvecklingen av sjukdomen , symtom och lämplig behandling kan variera mycket [18] [19] .

Se även

Anteckningar

  1. ↑ Klass 1: Oxidoreduktaser (katalyserar redoxreaktioner) . Tillträdesdatum: 30 december 2015. Arkiverad från originalet den 9 februari 2016.
  2. ↑ Ghisla S., Thorpe C. Acyl-CoA-dehydrogenaser. En mekanistisk översikt  (engelska)  // European Journal of Biochemistry / FEBS : journal. - 2004. - Februari ( vol. 271 , nr 3 ). - S. 494-508 . - doi : 10.1046 / j.1432-1033.2003.03946.x — PMID 14728676 .
  3. ↑ He M., Rutledge SL, Kelly DR, Palmer CA, Murdoch G., Majumder N., Nicholls RD, Pei Z., Watkins PA, Vockley J. En ny genetisk störning i mitokondriell fettsyra beta-oxidation: ACAD9-brist  ( Engelska)  // American Journal of Human Genetics : journal. - 2007. - Juli ( vol. 81 , nr 1 ). - S. 87-103 . - doi : 10.1086/519219 . — PMID 17564966 .
  4. ↑ Watmough NJ, Frerman FE The elektron transfer flavoprotein: ubiquinone oxidoreductases  //  Biochimica Et Biophysica Acta : journal. - 2010. - December ( vol. 1797 , nr 12 ). - P. 1910-1916 . - doi : 10.1016/j.bbabio.2010.10.007 . — PMID 20937244 .
  5. ↑ Vianey-Liaud C., Divry P., Gregersen N., Mathieu M. The inborn errors of mitochondrial fatty acid oxidation  //  Journal of Inherited Metabolic Disease : journal. - 1987. - Vol. 10 Smidig 1 . - S. 159-200 . - doi : 10.1007/bf01812855 . — PMID 3119938 .
  6. ↑ Ikeda Y. , Dabrowski C. , Tanaka K. Separation och egenskaper hos fem distinkta acyl-CoA-dehydrogenaser från råttlevermitokondrier. Identifiering av ett nytt 2-metyl grenad acyl-CoA-dehydrogenas.  (engelska)  // The Journal of biological chemistry. - 1983. - Vol. 258, nr. 2 . - s. 1066-1076. — PMID 6401712 .
  7. ↑ Ruzicka FJ , Beinert H. Ett nytt järn-svavelflavoprotein i andningskedjan. En komponent i fettsyrans betaoxidationsväg.  (engelska)  // The Journal of biological chemistry. - 1977. - Vol. 252, nr. 23 . - P. 8440-8445. — PMID 925004 .
  8. ↑ Ishizaki K. , Larson TR , Schauer N. , Fernie AR , Graham IA , Leaver CJ .  (engelska)  // The Plant cell. - 2005. - Vol. 17, nr. 9 . - P. 2587-2600. - doi : 10.1105/tpc.105.035162 . — PMID 16055629 .
  9. ↑ Ramsay RR, Steenkamp DJ, Husain M. Reaktioner av elektronöverföringsflavoprotein och elektronöverföringsflavoprotein: ubiquinone oxidoreductase  //  The Biochemical Journal : journal. - 1987. - Februari ( vol. 241 , nr 3 ). - s. 883-892 . — PMID 3593226 .
  10. ↑ Zhang J., Frerman FE, Kim JJ Struktur för elektronöverföring flavoprotein-ubiquinone oxidoreductase och elektronöverföring till den mitokondriella ubiquinonpoolen  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 2006. - Oktober ( vol. 103 , nr 44 ). - P. 16212-16217 . - doi : 10.1073/pnas.0604567103 . — PMID 17050691 .
  11. ↑ Zhang J. , Frerman FE , Kim JJ Struktur av elektronöverföringsflavoprotein-ubiquinonoxidoreduktas och elektronöverföring till den mitokondriella ubikinonpoolen.  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2006. - Vol. 103, nr. 44 . - P. 16212-16217. - doi : 10.1073/pnas.0604567103 . — PMID 17050691 .
  12. ↑ Frerman FE Goodman SI Brist på elektronöverföringsflavoprotein eller elektronöverföringsflavoprotein: Ubiquinone Oxidoreductase in Glutaric Acidemia Type II Fibroblasts   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1985. - Vol. 82 , nr. 13 . - P. 4517-4520 . - doi : 10.1073/pnas.82.13.4517 .
  13. ↑ Galloway JH, Cartwright IJ, Bennett MJ Onormal myokardial lipidsammansättning hos ett spädbarn med glutarsyrauri av typ II  //  Journal of Lipid Research : journal. - 1987. - Mars ( vol. 28 , nr 3 ). - S. 279-284 . — PMID 3572253 .
  14. ↑ Singla M., Guzman G., Griffin AJ, Bharati S. Kardiomyopati vid multipel Acyl-CoA-dehydrogenasbrist: en klinisk-patologisk korrelation och genomgång av litteratur  (engelska)  // Pediatric Cardiology: journal. - 2008. - Mars ( vol. 29 , nr 2 ). - S. 446-451 . - doi : 10.1007/s00246-007-9119-6 . — PMID 17912479 .
  15. ↑ Turnbull DM, Bartlett K., Eyre JA, Gardner-Medwin D., Johnson MA, Fisher  J. , Watmough NJ Lipidlagringsmyopati på grund av glutarsyrauri typ II: behandling av en potentiellt dödlig myopati  // Developmental Medicine and Child Neurology : journal. - 1988. - Oktober ( vol. 30 , nr 5 ). - s. 667-672 . - doi : 10.1111/j.1469-8749.1988.tb04806.x . — PMID 3229565 .
  16. ↑ Liang WC, Ohkuma A., Hayashi YK, López LC, Hirano M., Nonaka I., Noguchi S., Chen LH, Jong YJ, Nishino I. ETFDH-mutationer, CoQ10-nivåer och luftvägskedjeaktiviteter hos patienter med riboflavin- responsiv multipel acyl-CoA-dehydrogenasbrist  //  Neuromuskulära störningar : journal. - 2009. - Mars ( vol. 19 , nr 3 ). - S. 212-216 . - doi : 10.1016/j.nmd.2009.01.008 . — PMID 19249206 .
  17. ↑ Goodman SI, Binard RJ, Woontner MR, Frerman FE Glutaric acidemi type II: genstruktur och mutationer av elektronöverföringsflavoprotein:ubiquinone oxidoreductase (ETF:QO) genen  //  Molecular Genetics and Metabolism : journal. - 2002. - Vol. 77 , nr. 1-2 . - S. 86-90 . - doi : 10.1016/S1096-7192(02)00138-5 . — PMID 12359134 .
  18. ↑ Olsen RK, Olpin SE, Andresen BS, Miedzybrodzka ZH, Pourfarzam M., Merinero B., Frerman FE, Beresford MW, Dean JC, Cornelius N., Andersen O., Oldfors A., Holme E., Gregersen N., Turnbull DM, Morris AA ETFDH-mutationer som en viktig orsak till riboflavin-responsiv multipel acyl-CoA-  dehydreringsbrist //  Hjärna : journal. — Oxford University Press , 2007. — August ( vol. 130 , nr. Pt 8 ). - P. 2045-2054 . - doi : 10.1093/brain/awm135 . — PMID 17584774 .
  19. ↑ Rhead W., Roettger V., Marshall T., Amendt B. Multipel acyl-koenzym En dehydreringsstörning som svarar på riboflavin: substratoxidation, flavinmetabolism och flavoenzymaktiviteter i fibroblaster  //  Pediatric Research : journal. - 1993. - Februari ( vol. 33 , nr 2 ). - S. 129-135 . - doi : 10.1203/00006450-199302000-00008 . — PMID 8433888 .

Externa länkar