Fas-receptor

Fas-receptorn ( Fas-receptor , förkortad FasR  ) , även känd som apoptotisk antigen 1 ( APO-1 eller APT ), kluster av differentiering 95 ( CD95 ), eller medlem av tumörnekrosfaktor 6-receptorsuperfamiljen (TNFRSF6) är ett protein som hos människor kodas av FAS-genen [1] [2] . Fas identifierades först med användning av monoklonala antikroppar erhållna genom immunisering av möss med FS-7-cellinjen. Sålunda kommer namnet Fas från det FS - 7 -associerade ytantigenet [3] .

Fas-receptorn är en så kallad dödsreceptor placerad på cellytan, vars aktivering leder till programmerad celldöd ( apoptos ). FasR-aktivering är början på en av två vägar för apoptos - receptormedierad (den är extern), den andra vägen är mitokondriell (intern) [4] . Genen som kodar för FasR finns på kromosom 10 hos människor och på kromosom 19 hos möss. Liknande sekvenser som är evolutionärt relaterade (ortologer) finns i de flesta däggdjur .

Gene

FAS -receptorgenen finns på den långa armen av kromosom 10 (10q23.31) hos människor och på kromosom 19 hos möss. Genen ligger på (+) sense-strängen (den så kallade Watson-strängen) och är 25 255 baser lång, organiserad i nio exoner som kodar för proteinet.

Protein

Tidigare rapporter har identifierat upp till åtta splitsningsvarianter som översätts till sju proteinisoformer. Den apoptosinducerande Fas-receptorn kallas isoform 1 och är ett transmembranprotein av typ 1. Många av de andra isoformerna är sällsynta haplotyper som vanligtvis förknippas med sjukdomstillstånd. Två isoformer, den apoptosinducerande membranbundna formen och den lösliga formen, är dock normala produkter vars syntes regleras av det cytotoxiska RNA-bindande proteinet TIA1 genom alternativ splitsning [5] .

Det mogna Fas-proteinet innehåller 319 aminosyror, har en förutsagd molekylvikt på 48 kDa och är uppdelad i 3 domäner: en extracellulär domän, en transmembrandomän och en cytoplasmatisk domän. Den extracellulära domänen innehåller 157 aminosyror och är rik på cysteinrester. De transmembrana och cytoplasmatiska domänerna innehåller 17 respektive 145 aminosyror. Exon 1 till 5 kodar för den extracellulära regionen. Exon 6 kodar för den transmembrana regionen. Exon 7-9 kodar för den intracellulära regionen.

Funktioner

Fas bildar ett dödsinitierande signalkomplex (DISC) vid ligandbindning. Trimer Fas-liganden (FasL), fäst vid ett membran på ytan av en intilliggande cell, orsakar Fas-oligomerisering. Det finns nyare studier som tyder på att trimerisering av Fas inte kan bekräftas. Andra modeller föreslår oligomerisering av upp till 5-7 Fas-molekyler i DISC [6] . Denna händelse efterliknas också av bindning av Fas-agonistantikroppar, även om vissa bevis tyder på att antikroppsinducerad apoptotisk signalering är opålitlig när man studerar Fas-signalering. För detta ändamål har flera geniala metoder för att trimerisera antikroppar använts i in vitro-studier .

Vid efterföljande dödsdomän (DD) aggregering internaliseras receptorkomplexet av en cellulär endosomal mekanism. Detta tillåter den adaptiva FADD-molekylen att associera Fas dödsdomän med sin egen dödsdomän [7] .

FADD innehåller också en dödseffektordomän (DED) nära dess aminosyraterminal [8] , vilket underlättar bindningen av det FADD-liknande interleukin-1 beta-omvandlande enzymet (FLICE), mer allmänt kallat kaspas 8, till DED. FLICE kan sedan självaktivera via proteolytisk klyvning till pl0- och p18-subenheter, varav två bildar det aktiva heterotetramerenzymet. Aktivt kaspas 8 frisätts sedan från DISC till cytosolen, där det klyver andra effektorkaspaser, vilket i slutändan leder till DNA-nedbrytning, membranblåsningar och andra tecken på apoptos.

På senare tid har Fas också visat sig främja tumörtillväxt, eftersom det under tumörprogression ofta nedregleras eller celler blir resistenta mot apoptos. Cancerceller i allmänhet, oavsett deras känslighet för Fas-apoptos, är beroende av konstitutiv Fas-aktivitet. Detta stimuleras av tumörcellsproducerade Fas-ligander som krävs för optimal tillväxt [9] .

Även om Fas har visat sig stimulera tumörtillväxt i de ovannämnda musmodellerna, visade analys av Human Cancer Genomics Database att FAS inte signifikant förstärks fokalt i en datauppsättning av 3131 tumörer (FAS är inte en onkogen ), utan är signifikant fokalt raderad i alla datauppsättningar från dessa 3131 tumörer [10] , vilket tyder på att FAS fungerar som en tumörsuppressor hos människor.

I odlade celler inducerar FasL olika typer av cancercellapoptos via Fas-receptorn. I modeller av AOM-DSS-inducerat kolonkarcinom och MCA-inducerat murint sarkom har Fas visat sig fungera som en tumörsuppressor [11] . Dessutom medierar Fas-receptorn också tumörspecifik cytotoxicitet hos T-lymfocyter (CTL) [12] .

Roll i apoptos

Vissa artiklar tyder på att den yttre Fas-vägen är tillräcklig för att inducera fullständig apoptos som inträffar i vissa celltyper genom montering av DISC och efterföljande aktivering av kaspas 8. 2 och Bcl-xL) skyddar mot Fas-medierad apoptos. Representativa typ 1-celler inkluderar H9, CH1, SKW6.4 och SW480, som alla är lymfocytlinjer , förutom den sista, som är en kolonadenokarcinomcellinje . Men i Fas-signalkaskaden finns det bevis på överhörning mellan den yttre och inre vägen.

I de flesta celltyper katalyserar kaspas 8 klyvningen av det proapoptotiska BH3-bara Bid-proteinet till dess trunkerade form, tBid. Endast BH-3-medlemmar i Bcl-2-familjen interagerar uteslutande med anti-apoptotiska familjemedlemmar (Bcl-2, Bcl-xL), vilket gör att Bak och Bax kan translokera till det yttre mitokondriella membranet och på så sätt tränga in i det och underlätta frisättningen av pro-apoptotiska proteiner såsom cytokrom C och Smac/DIABLO, en antagonist av hämmare av apoptosproteiner (IAP).

Interaktion

Fas-receptorn interagerar med följande proteiner:

• Caspase 8 , [13] [14] [15]
• Caspase 10 , [16]
• CFLAR , [14] [15]
• FADD , [13] [14] [17] [18] [19] [20]
• Fas ligand , [13] [21] [22] [23]
• PDCD6 , [24] och
• SUMO1 [25] [26] .

Anteckningar

1. ↑ Lichter P., Walczak H., Weitz S., Behrmann I., Krammer PH Det humana APO-1 (APT)-antigenet kartläggs till 10q23, en region som är syntenisk med muskromosom 19  // Genomics  :  journal . - 1992. - September ( vol. 14 , nr 1 ). - S. 179-180 . - doi : 10.1016/S0888-7543(05)80302-7 . — PMID 1385299 .
2. ↑ Inazawa J., Itoh N., Abe T., Nagata S. Tilldelning av den humana Fas-antigengenen (Fas ) till 10q24.1   // Genomics  : journal. - 1992. - November ( vol. 14 , nr 3 ). - s. 821-822 . - doi : 10.1016/S0888-7543(05)80200-9 . — PMID 1385309 .
3. ↑ Nagata S. Tidigt arbete med CD95:s funktion, en intervju med Shige Nagata  // Cell Death & Differentiation  : journal  . - 2004. - Juli ( vol. 11 Suppl 1 , nr Suppl 1 ). - P.S23-7 . - doi : 10.1038/sj.cdd.4401453 . — PMID 15143352 .
4. ↑ Wajant H. Fas-signalvägen: mer än ett paradigm   // Vetenskap . - 2002. - Vol. 296 , nr. 5573 . - P. 1635-1636 . - doi : 10.1126/science.1071553 . — PMID 12040174 .
5. ↑ Izquierdo JM, Majós N., Bonnal S., Martínez C., Castelo R., Guigó R., Bilbao D., Valcárcel J. Reglering av Fas alternativ splitsning genom antagonistiska effekter av TIA-1 och PTB på exondefinition   // Mol. cell : journal. - 2005. - Augusti ( vol. 19 , nr 4 ). - s. 475-484 . - doi : 10.1016/j.molcel.2005.06.015 . — PMID 16109372 .
6. ↑ Wang et al. Fas–FADD-dödsdomänens komplexa struktur avslöjar grunden för DISC-sammansättning och sjukdomsmutationer  (engelska)  // Nat Struct Mol Biol  : journal. - 2010. - Vol. 17 , nr. 11 . - P. 1324-1329 . - doi : 10.1038/nsmb.1920 . — PMID 20935634 .
7. ↑ Huang B. et al. NMR-struktur och mutagenes av Fas (APO-1/CD95) dödsdomän  (engelska)  // Nature : journal. - 1996. - Vol. 384 , nr. 6610 . - s. 638-641 . - doi : 10.1038/384638a0 . — PMID 8967952 .
8. ↑ Eberstadt M. et al. NMR-struktur och mutagenes av FADD (Mort1) dödseffektordomän  (engelska)  // Nature: journal. - 1998. - Vol. 392 , nr. 6679 . - P. 941-945 . - doi : 10.1038/31972 . — PMID 9582077 .
9. ↑ Chen L., Park SM, Tumanov AV, Hau A., Sawada K., Feig C., Turner JR, Fu YX, Romero IL, Lengyel E., Peter ME CD95 främjar tumörtillväxt   // Nature . - 2010. - Maj ( vol. 465 , nr 7297 ). - s. 492-496 . - doi : 10.1038/nature09075 . — PMID 20505730 .
10. ↑ Tumorscape (nedlänk) . Breda Institutet. Hämtad 5 juli 2012. Arkiverad från originalet 14 april 2012. (obestämd) 
11. ↑ Liu F., Bardhan K., Yang D., Thangaraju M., Ganapathy V., Liles G., Lee J., Liu K. NF -KB reglerar direkt Fas-transkription för att modulera Fas-medierad apoptos och tumörsuppression   // J Biol Chem  : tidskrift. - 2012. - Juni ( vol. 287 , nr 30 ). - P. 25530-25540 . - doi : 10.1074/jbc.M112.356279 . — PMID 22669972 .
12. ↑ Yang D., Torres CM, Bardhan K., Zimmerman M., McGaha TL, Liu K. Decitabine och vorinostat samarbetar för att sensibilisera kolonkarcinomceller för Fas-ligand-inducerad apoptos in vitro och tumörsuppression in   vivo // J. Immunol. : journal. - 2012. - Maj ( vol. 188 , nr 9 ). - P. 4441-4449 . - doi : 10.4049/jimmunol.1103035 . — PMID 22461695 .
13. ↑ 1 2 3 Gajate C., Mollinedo F. Cytoskelett-medierad dödsreceptor och ligandkoncentration i lipidflottar bildar apoptosfrämjande kluster i cancerkemoterapi  (engelska)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 2005. - Mars ( vol. 280 , nr 12 ). - P. 11641-11647 . - doi : 10.1074/jbc.M411781200 . — PMID 15659383 .
14. ↑ 1 2 3 MacFarlane M., Ahmad M., Srinivasula SM, Fernandes-Alnemri T., Cohen GM, Alnemri ES Identifiering och molekylär kloning av två nya receptorer för den cytotoxiska liganden TRAIL  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 1997. - Oktober ( vol. 272 ​​, nr 41 ). - P. 25417-25420 . doi : 10.1074 / jbc.272.41.25417 . — PMID 9325248 .
15. ↑ 1 2 Shu HB, Halpin DR, Goeddel DV Casper är en FADD- och kaspasrelaterad inducerare av apoptos  //  Immunitet: journal. - Cell Press , 1997. - Juni ( vol. 6 , nr. 6 ). - s. 751-763 . - doi : 10.1016/S1074-7613(00)80450-1 . — PMID 9208847 .
16. ↑ Vincenz C., Dixit VM Fas-associerat dödsdomänprotein interleukin-1beta-omvandlande enzym 2 (FLICE2), en ICE  / Ced-3-homolog, är proximalt involverad i CD95- och p55-medierad dödssignalering  // J Biol. Chem.  : journal. - 1997. - Mars ( vol. 272 ​​, nr 10 ). - P. 6578-6583 . doi : 10.1074 / jbc.272.10.6578 . — PMID 9045686 .
17. ↑ Pan G., O'Rourke K., Chinnaiyan AM, Gentz ​​​​R., Ebner R., Ni J., Dixit VM Receptorn för den cytotoxiska liganden TRAIL   // Science . - 1997. - April ( vol. 276 , nr 5309 ). - S. 111-113 . - doi : 10.1126/science.276.5309.111 . — PMID 9082980 .
18. ↑ Huang B., Eberstadt M., Olejniczak ET, Meadows RP, Fesik SW NMR-struktur och mutagenes av Fas (APO-1/CD95) dödsdomän  //  Natur: journal. - 1996. - Vol. 384 , nr. 6610 . - s. 638-641 . - doi : 10.1038/384638a0 . — PMID 8967952 .
19. ↑ Chinnaiyan AM, O'Rourke K., Tewari M., Dixit VM FADD, ett nytt protein som innehåller dödsdomän, interagerar med Fas dödsdomän och initierar apoptos  // Cell  :  journal. - Cell Press , 1995. - May ( vol. 81 , nr 4 ). - s. 505-512 . - doi : 10.1016/0092-8674(95)90071-3 . — PMID 7538907 .
20. ↑ Thomas LR, Stillman DJ, Thorburn A. Reglering av Fas-associerade dödsdomäninteraktioner av dödseffektordomänen identifierad av en modifierad omvänd tvåhybridskärm  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 2002. - September ( vol. 277 , nr 37 ). - P. 34343-34348 . - doi : 10.1074/jbc.M204169200 . — PMID 12107169 .
21. ↑ Micheau O., Tschopp J. Induktion av TNF-receptor I-medierad apoptos via två sekventiella signalkomplex  // Cell  :  journal. - Cell Press , 2003. - Juli ( vol. 114 , nr 2 ). - S. 181-190 . - doi : 10.1016/S0092-8674(03)00521-X . — PMID 12887920 .
22. ↑ Starling GC, Bajorath J., Emswiler J., Ledbetter JA, Aruffo A., Kiener PA Identifiering av aminosyrarester som är viktiga för ligandbindning till Fas  //  J. Exp. Med. : journal. — Rockefeller University Press, 1997. - April ( vol. 185 , nr 8 ). - P. 1487-1492 . - doi : 10.1084/jem.185.8.1487 . — PMID 9126929 .
23. ↑ Schneider P., Bodmer JL, Holler N., Mattmann C., Scuderi P., Terskikh A., Peitsch MC, Tschopp J.  Characterization of Fas (Apo-1, CD95)-Fas ligand interaction  // J Biol. Chem.  : journal. - 1997. - Juli ( vol. 272 ​​, nr 30 ). - P. 18827-18833 . doi : 10.1074 / jbc.272.30.18827 . — PMID 9228058 . Arkiverad från originalet den 22 september 2017.
24. ↑ Jung YS, Kim KS, Kim KD, Lim JS, Kim JW, Kim E. Apoptos-kopplad gen 2 binder till dödsdomänen av Fas och dissocierar från Fas under Fas-medierad apoptos i Jurkat-  celler  Biochem// Biophys. Res. kommun. : journal. - 2001. - Oktober ( vol. 288 , nr 2 ). - s. 420-426 . - doi : 10.1006/bbrc.2001.5769 . — PMID 11606059 .
25. ↑ Okura T., Gong L., Kamitani T., Wada T., Okura I., Wei CF, Chang HM, Yeh ET Skydd mot Fas/APO-1- och tumörnekrosfaktormedierad celldöd av ett nytt protein, sentrin  (engelska)  // J. Immunol. : journal. - 1996. - November ( vol. 157 , nr 10 ). - P. 4277-4281 . — PMID 8906799 .
26. ↑ Ryu SW, Chae SK, Kim E. Interaktion mellan Daxx, ett Fas-bindande protein, med sentrin och Ubc9   // Biochem . Biophys. Res. kommun. : journal. - 2000. - December ( vol. 279 , nr 1 ). - S. 6-10 . - doi : 10.1006/bbrc.2000.3882 . — PMID 11112409 .

Externa länkar

• MeSH FAS+Receptor