PCSK9

Proprotein convertase subtilisin-kexin typ 9, eller PCSK9 ( engelska  proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 ) är ett enzymhydrolas , en produkt av den humana PCSK9 - genen . Det tillhör familjen av proproteinkonvertaser som aktiverar enzymer genom att klyva bort en peptid från dem som hämmar deras katalytiska aktivitet. PCSK9 spelar en viktig roll i kolesterolhomeostas och är ett viktigt potentiellt mål för lågdensitetslipoproteinkolesterolsänkande medel i blodet. [ett]

Funktioner

Proproteinkonvertas tillhör underfamiljen proteinas K i den sekretoriska subtilasfamiljen . Proteinet syntetiseras som ett lösligt inaktivt zymogen, som aktiveras autokatalytiskt (spontant) under intramolekylär bearbetning i det endoplasmatiska retikulumet och fungerar som ett proproteinkonvertas.

PCSK9 spelar en viktig reglerande roll i kolesterolhomeostas. Bindning av PCSK9 till LDL -receptorns EGF-A- domän leder till nedbrytning av receptorn. Minskade nivåer av LDL-receptorn orsakar i sin tur minskad LDL-metabolism , vilket kan leda till hyperkolesterolemi .

Dessutom spelar PCSK9 en roll i differentieringen av kortikala neuroner.

Klinisk betydelse

Vissa mutationer i PCSK9-genen kan leda till både en minskning och en ökning av kolesterolet i blodet. Mutationer som stör bindningen av PCSK9 till LDLR leder till en ökning av receptorns effektivitet och, som ett resultat, till en minskning av koncentrationen av kolesterol i blodet. Sådana bärare visar minskat lågdensitetslipoproteinkolesterol och minskad risk för hjärtinfarkt .

Anteckningar

1. ↑ Seidah, N.G.; Benjannet, S.; Wickham, L.; Marcinkiewicz, J.; Jasmin, S.B.; Stifani, S.; Basak, A.; Prat, A.; Chretien, M. Det sekretoriska proproteinkonvertaset neuralt apoptos-reglerat konvertas 1 (NARC-1): leverregenerering och neuronal differentiering. (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : tidskrift. - 2003. - Februari ( vol. 100 , nr 3 ). - P. 928-933 . - doi : 10.1073/pnas.0335507100 . — PMID 12552133 .

Bibliografi

• Abifadel M., Rabès JP, Boileau C., Varret M. [Efter LDL-receptorn och apolipoprotein B avslöjar autosomal dominant hyperkolesterolemi sin tredje protagonist: PCSK9]  (franska)  // Ann. Endokrinol. (Paris). - 2007. - Juni ( vol. 68 , nr 2-3 ). - S. 138-146 . - doi : 10.1016/j.ando.2007.02.002 . — PMID 17391637 .
• Allard D., Amsellem S., Abifadel M., Trillard M., Devillers M., Luc G., Krempf M., Reznik Y., Girardet JP, Fredenrich A., Junien C., Varret M., Boileau C. , Benlian P., Rabès JP Nya mutationer av PCSK9-genen orsakar variabel fenotyp av autosomal dominant hyperkolesterolemi   // Hum . Mutat. : journal. - 2005. - November ( vol. 26 , nr 5 ). - S. 497 . - doi : 10.1002/humu.9383 . — PMID 16211558 .
• Benjannet S., Rhainds D., Essalmani R., Mayne J., Wickham L., Jin W., Asselin MC, Hamelin J., Varret M., Allard D., Trillard M., Abifadel M., Tebon A. , Attie AD, Rader DJ, Boileau C., Brissette L., Chrétien M., Prat A., Seidah NG NARC-1/PCSK9 och dess naturliga mutanter: zymogenklyvning och effekter på lågdensitetslipoproteinreceptorn (LDL) och LDL kolesterol  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 2004. - November ( vol. 279 , nr 47 ). - P. 48865-48875 . - doi : 10.1074/jbc.M409699200 . — PMID 15358785 .
• Cohen J., Pertsemlidis A., Kotowski IK, Graham R., Garcia CK, Hobbs HH Lågt LDL-kolesterol hos individer av afrikansk härkomst till följd av frekventa nonsensmutationer i PCSK9   // Nat . Genet.  : journal. - 2005. - Februari ( vol. 37 , nr 2 ). - S. 161-165 . doi : 10.1038 / ng1509 . — PMID 15654334 .
• Lalanne F., Lambert G., Amar MJ, Chétiveaux M., Zaïr Y., Jarnoux AL, Ouguerram K., Friburg J., Seidah NG, Brewer HB, Krempf M., Costet P. Wild-type PCSK9 hämmar LDL-clearance men påverkar inte produktionen av apoB-innehållande lipoprotein i mus- och odlade celler  //  J. Lipid Res. : journal. - 2005. - Juni ( vol. 46 , nr 6 ). - P. 1312-1319 . - doi : 10.1194/jlr.M400396-JLR200 . — PMID 15741654 .
• Lambert G. Att reda ut den funktionella betydelsen av PCSK9  (neopr.)  // Curr. Opin. Lipidol.. - 2007. - Juni ( vol. 18 , nr 3 ). - S. 304-309 . - doi : 10.1097/MOL.0b013e3281338531 . — PMID 17495605 .
• Leren TP- mutationer i PCSK9-genen hos norska försökspersoner med autosomal dominant hyperkolesterolemi  //  Genetik : journal. — Genetics Society of America, 2004. - Maj ( vol. 65 , nr 5 ). - s. 419-422 . - doi : 10.1111/j.0009-9163.2004.0238.x . — PMID 15099351 .
• Maxwell KN, Breslow JL Adenoviralt förmedlat uttryck av Pcsk9 i möss resulterar i en knockout-fenotyp för lipoproteinreceptorer med låg densitet  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2004. - Maj ( vol. 101 , nr 18 ). - P. 7100-7105 . - doi : 10.1073/pnas.0402133101 . — PMID 15118091 .
• Maxwell KN, Soccio RE, Duncan EM, Sehayek E., Breslow JL Nya förmodade SREBP- och LXR-målgener identifierade genom mikroarrayanalys i levern hos möss som matas med kolesterol  //  J. Lipid Res. : journal. - 2003. - November ( vol. 44 , nr 11 ). - P. 2109-2119 . - doi : 10.1194/jlr.M300203-JLR200 . — PMID 12897189 .
• Naoumova RP, Tosi I., Patel D., Neuwirth C., Horswell SD, Marais AD, van Heyningen C., Soutar AK Svår hyperkolesterolemi i fyra brittiska familjer med D374Y-mutationen i PCSK9-genen: långtidsuppföljning och behandlingssvar  (engelska)  // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. : journal. - 2005. - December ( vol. 25 , nr 12 ). - P. 2654-2660 . - doi : 10.1161/01.ATV.0000190668.94752.ab . — PMID 16224054 .
• Naureckiene S., Ma L., Sreekumar K., Purandare U., Lo CF, Huang Y., Chiang LW, Grenier JM, Ozenberger BA, Jacobsen JS, Kennedy JD, DiStefano PS, Wood A., Bingham B. Funktionell karaktärisering av Narc 1, ett nytt proteinas relaterat till proteinas K   // Archives of Biochemistry and Biophysics : journal. - Elsevier , 2003. - December ( vol. 420 , nr 1 ). - S. 55-67 . - doi : 10.1016/j.abb.2003.09.011 . — PMID 14622975 .
• Ouguerram K., Chetiveaux M., Zair Y., Costet P., Abifadel M., Varret M., Boileau C., Magot T., Krempf M. Apolipoprotein B100-metabolism i autosomal-dominant hyperkolesterolemi relaterad till mutationer i  PCSK9.)  // Åderförkalkning. Thromb. Vasc. Biol. : journal. - 2004. - Augusti ( vol. 24 , nr 8 ). - P. 1448-1453 . - doi : 10.1161/01.ATV.0000133684.77013.88 . — PMID 15166014 .
• Pisciotta L., Priore Oliva C., Cefalù AB, Noto D., Bellocchio A., Fresa R., Cantafora A., Patel D., Averna M., Tarugi P., Calandra S., Bertolini S. Additiv effekt av mutationer i LDLR- och PCSK9-gener på fenotypen av familjär hyperkolesterolemi  (engelska)  // Atherosclerosis : journal. - 2006. - Juni ( vol. 186 , nr 2 ). - S. 433-440 . - doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2005.08.015 . — PMID 16183066 .
• Shibata N., Ohnuma T., Higashi S., Higashi M., Usui C., Ohkubo T., Watanabe T., Kawashima R., Kitajima A., Ueki A., Nagao M., Arai H. Ingen genetisk association mellan PCSK9-polymorfismer och Alzheimers sjukdom och plasmakolesterolnivåer hos japanska  patienter //  Genetik : journal. — Genetics Society of America, 2005. — December ( vol. 15 , nr 4 ). — S. 239 . - doi : 10.1097/00041444-200512000-00004 . — PMID 16314752 .
• Sun XM, Eden ER, Tosi I., Neuwirth CK, Wile D., Naoumova RP, Soutar AK  Bevis för effekten av mutant PCSK9 på utsöndring av apolipoprotein B som orsak till ovanligt allvarlig dominant hyperkolesterolemi  // Human Molecular Genetics : journal. - Oxford University Press , 2005. - Maj ( vol. 14 , nr 9 ). - P. 1161-1169 . doi : 10.1093 / hmg/ddi128 . — PMID 15772090 .
• Timms KM, Wagner S., Samuels ME, Forbey K., Goldfine H., Jammulapati S., Skolnick MH, Hopkins PN, Hunt SC, Shattuck DM En mutation i PCSK9 som orsakar autosomal-dominant hyperkolesterolemi i en  stamtavla i Utah  // Hum. Genet.  : journal. - 2004. - Mars ( vol. 114 , nr 4 ). - s. 349-353 . - doi : 10.1007/s00439-003-1071-9 . — PMID 14727179 .
• Varret M., Rabès JP, Saint-Jore B., Cenarro A., Marinoni JC, Civera F., Devillers M., Krempf M., Coulon M., Thiart R., Kotze MJ, Schmidt H., Buzzi JC, Kostner GM, Bertolini S., Pocovi M., Rosa A., Farnier M., Martinez M., Junien C., Boileau C. Ett tredje huvudställe för autosomal dominant hyperkolesterolemi kartläggs till 1p34.1-p32  (engelska)  / / Am. J. Hum. Genet. : journal. - 1999. - Maj ( vol. 64 , nr 5 ). - P. 1378-1387 . - doi : 10.1086/302370 . — PMID 10205269 .