SkQ är en klass av mitokondrierriktade antioxidanter utvecklade under ledning av akademikern Vladimir Skulachev .
I en vid mening är SkQ en lipofil katjon kopplad via en mättad kolvätedel till en antioxidant. På grund av sin lipofilicitet penetrerar SkQ effektivt cellmembranen. I det här fallet säkerställer den positiva laddningen riktad leverans av den bifogade antioxidanten till den negativt laddade mitokondriella matrisen . Ämnen av denna typ, såväl som läkemedel baserade på dem och metoder för deras användning är patenterade både i Ryssland och i andra länder, inklusive USA, EU, Kina, Japan, etc. [1] [2] [3] [4 ]
Ibland används termen SkQ i en snäv betydelse för att hänvisa till det katjoniska derivatet av växtantioxidanten plastokinon .
1969 föreslogs för första gången ett ämne som ackumuleras i mitokondrier - trifenylfosfonium (TPP, laddat trifenylfosfin ), en lågmolekylär förening bestående av en positivt laddad fosforatom omgiven av tre hydrofoba fenyler [5] . 1970 lades idén fram att använda TPP för riktad leverans av föreningar till mitokondriella matrisen [6] . 1974 kallades TPP och dess derivat "Skulachev-joner" av den berömda amerikanske biokemisten D. Green [7] .
1999 publicerades det första arbetet om riktad leverans av en antioxidant till mitokondrier - alfa-tokoferol , kopplad till TPP via en kolvätekedja. Sammansättningen fick namnet MitoVitE [8] .
Den första allmänt kända mitokondrieinriktade antioxidanten var den senare syntetiserade MitoQ . Dess antioxidantdel representeras av ubiquinone , som är länkad via en alifatisk kedja med 10 kol till TPP [9] .
I början av 2000-talet började en grupp ryska akademiker V.P. Skulachev utvecklingen av SkQ, en mitokondrierriktad antioxidant som liknar MitoQ, men med ersättning av ubiquinon med plastokinon . Plastokinon är en analog till ubikinon från växtkloroplaster, samtidigt som den är mer aktiv [10] .
Effektiviteten hos SkQ-föreningar visade sig vara hundratals gånger högre än de tidigare analogerna. Flera Sk-föreningar syntetiserades och testades, med en modifierad lipofil eller antioxidantdel, med varierande längd på den alifatiska länken. Alla dessa föreningar har förkortade namn som kommer från Skulachevs efternamn (Sk), en bokstav för ubikinon (Q) och en modifikation (bokstav och/eller numerisk karaktär, t.ex. R1 för ett rhodaminderivat och plastokinon ). Den största mängden data erhölls för SkQ1 och SkQR1 [11] [12] .
Sedan 2005 har tester utförts och antioxidanteffekten av SkQ in vitro har bevisats [13] [14] .
Senare testades egenskaperna hos SkQ in vitro på fibroblaster och in vivo på olika organismer: möss [15] , fruktflugor, jäst och många andra [16] . SkQ skyddar celler från att dö under oxidativ stress och är även effektiv vid behandling av åldersrelaterade sjukdomar hos djur [17] [18] .
Sedan 2008 har utvecklingen av läkemedel baserade på SkQ påbörjats. 2012 godkändes användningen av Vizomitin ögondroppar baserade på SkQ1 i Ryssland för behandling av torra ögonsyndrom och det inledande skedet av grå starr [19] . Testning av effektiviteten av SkQ-läkemedel mot andra sjukdomar har också påbörjats, både i Ryssland och i USA [20] [21] .
Under 2016 genomfördes en klinisk fas 1-prövning av ett oralt läkemedel baserat på SkQ1 [22] .
2017 fann man att SkQ har en stark antibakteriell effekt och kan hämma aktiviteten av multiläkemedelsresistensenzymer i bakterier [23] [24] .
Från och med 2019 utvecklar Skulachev-projektet mitokondriella antioxidanter i flera riktningar: syntes och testning av nya SkQ-föreningar, testar effekter på olika modellsystem och vid olika sjukdomar [25] .
SkQ-föreningen består av tre delar: en antioxidant, en C-alifatisk länk och en lipofil katjon.
Lista över några SkQ och relaterade föreningar:
| SkQ1 | lat. 10-(6'-Plastokinonyl)decyltrifenylfosfonium |
| SkQR1 | lat. 10-(6'-Plastokinonyl)decylrodamin-19 |
| SkQ2 | lat. 10-(6'-plastokinonyl)decylkarnitin |
| SkQ2M | lat. 10-(6'-plastokinonyl)decylmetylkarnitin |
| SkQ3 | lat. 10-(6'-metylplastokinonyl)decyltrifenylfosfonium |
| SkQ4 | lat. 10-(6'-plastokinonyl)decyltributylammonium |
| SkQ5 | lat. 5-(6'-plastokinonyl)amyltrifenylfosfonium |
| SkQBerb | lat. 13-[9-(6-plastokinonyl)nonyloxikarbonylmetyl]berberin |
| SkQPalm | lat. 13-[9-(6-plastokinonyl)nonyloxikarbonylmetyl]palmatin |
| C12TPP | lat. dodecyltrifenylfosfonium |
| MitoQ | lat. 10-(6-ubiquinoyl)decyltrifenylfosfonium |
Den lipofila katjonen bestämmer effektiviteten av membranpenetration in i mitokondriella matrisen. De bästa egenskaperna uppvisar SkQ-föreningar med trifenylfosfoniumjon (TPP): MitoQ, SkQ1 och andra.
Föreningar med rhodamine 19, såsom SkQR1, är inte sämre än dem. Rhodamin har fluorescerande egenskaper, så dess derivat används för att visualisera mitokondrier [26] .
SkQ-derivat med metylkarnitin (SkQ2M), med tributylammonium (SkQ4) som lipofila katjoner har en svag penetreringsförmåga [27] .
Intressant nog testades även katjoner med kända medicinska egenskaper, berberin och palmatin. Deras derivat med SkQ (SkQBerb och SkQPalm) skiljer sig inte mycket i egenskaper från SkQ1 och SkQR1 [28] .
SkQ-föreningar använder en dekametylenlänk (en alifatisk kedja med 10 kolatomer). Att minska kedjelängden leder till en försämring av jonens penetreringskraft. Detta har visats med SkQ5, en förening med en pentametylenlinker [27] .
Datormetoder (molekylär dynamik i membranet) visade att längden på linker 10 är optimal för manifestationen av antioxidantegenskaperna hos SkQ1. Kinonresten är belägen exakt runt C 9- eller C 13 -membranets fettsyraatomer som måste reduceras (se Verkningsmekanismen för detaljer ) [29] .
Föreningar utan en antioxidantdel används för att kontrollera effekten av SkQ. Till exempel är dessa C12- TPP och C12R1 . De penetrerar mitokondrierna men hämmar inte oxidation. Intressant nog visar dessa föreningar delvis de positiva effekterna av SkQ. Detta beror på fenomenet mild frikoppling av mitokondriella membranet (för detaljer, se Verkningsmekanism ).
Föreningar med tokoferol och med ubikinon kallas MitoVitE och MitoQ av historiska skäl, även om de formellt kan klassificeras som SkQ-föreningar. MitoQ används traditionellt för jämförelse med SkQ.
Antioxidantaktiviteten är högst för föreningar med tymokinon (SkQT1 och SkQTK1). Tymokinon är ett derivat av plastokinon, men med en metylsubstituent på den aromatiska ringen. Nästa i raden av antioxidantaktivitet är föreningar med plastokinon (SkQ1 och SkQR1), med två metylsubstituenter. Ännu mindre aktiv är SkQ3, med tre metylsubstituenter. SkQB utan metylsubstituenter uppvisar de svagaste egenskaperna.
Generellt kan antioxidantaktivitetsserien presenteras enligt följande: SkQB < MitoQ < DMMQ ≈ SkQ3 < SkQ1 < SkTQ [30] .
Den positiva effekten av SkQ-åtgärder förklaras av dess karakteristiska egenskaper:
På grund av sin lipofilicitet kan SkQ-ämnen penetrera lipiddubbelskiktet . Rörelsen sker längs den elektriska potentialen på grund av närvaron av en positiv laddning. Cellens mitokondrier är det enda intracellulära utrymmet med negativ laddning. Därför penetrerar och ackumuleras SkQ effektivt i dem.
Ackumuleringsfaktorn kan uppskattas från Nernst-ekvationen . För att göra detta bör det beaktas att potentialen för cellens plasmamembran är cirka 60 mV (cytoplasman har en negativ laddning), och potentialen för mitokondriella membranet är cirka 180 mV (matrisen har en negativ avgift). Som ett resultat är den elektriska gradienten SkQ mellan det extracellulära mediet och mitokondriella matrisen 104 .
Det bör också beaktas att SkQ har en hög fördelningskoefficient mellan lipid och vatten, i storleksordningen 10 4 . Med hänsyn till det kommer den totala koncentrationsgradienten SkQ att vara 10 8 [26] .
Oxidation av organiska ämnen i en cell genom ROS är en kedjeprocess. Kedjereaktioner av transformationer utförs med deltagande av aktiva fria radikaler - peroxid (RO 2 * ), alkoxi (RO * ), alkyl (R * ), och ROS själva (superoxidanjon, singlettsyre).
Ett av huvudmålen för ROS är kardiolipin , en fleromättad fosfolipid i det inre mitokondriella membranet, som är särskilt känsligt för peroxidation. Efter C 11 -angreppet av linolsyraatomen i kardiolipin bildas en peroxylradikal, som stabiliseras i C 9- och C 13 -positionerna på grund av närliggande dubbelbindningar.
SkQ1 är lokaliserad i mitokondriella membranet på ett sådant sätt att plastokinonresten är belägen exakt nära C 9 eller C 13 kardiolipin (beroende på SkQ konformation). Således kan det snabbt och effektivt släcka kardiolipins peroxylradikal [29] .
En annan viktig egenskap hos SkQ är förnybarhet. Efter neutralisering av ROS övergår plastokinonåterstoden till den oxiderade formen. Vidare återställs det snabbt av komplex III i andningskedjan . Sålunda, på grund av andningskedjans funktion, existerar SkQ huvudsakligen i en reducerad, aktiv form.
I vissa fall (till exempel i experiment på livslängden för Drosophila eller i växtmodeller) kunde C 12 -TPP-föreningen (utan en plastokinonrest) framgångsrikt ersätta SkQ1 [29] .
Detta fenomen förklaras av det faktum att vilken hydrofob förening som helst med en delokaliserad positiv laddning kan överföra fettsyraanjoner från ena sidan av membranet till den andra, vilket sänker transmembranpotentialen [31] . Detta fenomen kallas frikoppling av andning och ATP- syntes på mitokondriemembranet. I cellen utförs denna funktion normalt genom att koppla bort proteiner (eller UCP:er, inklusive termogenin från brunfettsadipocyter) och ATP/ADP-antiporter.
Svag frånkoppling av membranet leder till en multipel minskning av mängden ROS som produceras av mitokondrier [32] .
Vid höga koncentrationer (mikromol och mer) uppvisar SkQ-föreningar egenskaperna hos en prooxidant - de provocerar fram produktionen av ROS .
Fördelen med SkQ1 är att skillnaden i koncentrationer mellan pro- och antioxidantaktivitet är 1000 gånger. Experiment på mitokondrier har visat att SkQ1 börjar uppvisa antioxidantegenskaper redan vid koncentrationer av 1 nmol, och prooxidantegenskaper vid koncentrationer på cirka 1 µmol. Som jämförelse är ett sådant "applikationsfönster" för MitoQ 2-5 gånger. Manifestationen av antioxidantaktiviteten hos MitoQ börjar endast vid koncentrationer på 0,3 μmol, medan detta ämne börjar visa en prooxidant effekt från en koncentration på 0,6–1 μmol [26] .
I flera experimentella modeller (inklusive experiment på försöksdjur) visade SkQ1 och SkQR1 en uttalad antiinflammatorisk effekt [33] .
SkQ1 och C12 -TPP är substrat för ABC-transportörer. Huvudfunktionen hos dessa transportörer är att skydda cellen från främlingsfientliga läkemedel . Lipofila katjoner konkurrerar med andra substrat av dessa bärare och försvagar därmed cellens skydd mot yttre påverkan [34] .
SkQ kan fördröja utvecklingen av vissa tecken på åldrande och öka livslängden för en mängd olika djur. Beroende på typen av SkQ-molekyl kan ämnet minska tidig dödlighet, öka medellivslängden och förlänga maxåldern för försöksdjur) [27] . I olika experiment bromsade SkQ också utvecklingen av flera åldersrelaterade patologier - tecken på åldrande [35] [36] .
SkQ har visat sig påskynda sårläkning [37] [38] och även behandla åldersrelaterade sjukdomar som osteoporos , grå starr , retinopati , etc. [16]
I slutet av 2008 påbörjades förberedelserna för den officiella registreringen av SkQ-läkemedel som läkemedel godkända för användning i Ryssland. .
Effekten av Vizomitin SkQ1-baserade ögondroppar mot "torrögonsyndrom" bekräftades också i följande dubbelblinda, placebokontrollerade studier: (a) en internationell multicenterstudie i Ryssland och Ukraina [39] , en fas II-studie i USA [40] . Under 2019 skulle en klinisk fas III-prövning för samma indikation slutföras i USA [41] . Det har också gjorts en framgångsrik klinisk prövning för åldersrelaterad katarakt [42] .
I Ryssland genomförs 2019 kliniska prövningar av förbättrade versioner av ögondroppar med SkQ1 - läkemedlet Vizomitin Forte (som indikerat för åldersrelaterad makuladegeneration) [43] och Visomitin Ultra (den första fasen av en klinisk prövning) [44] .
SkQ1 finns i kosmetiska produkter som Mitovitan Active, Mitovitan och Exomitin [45] [46] .
Läkemedlet "Vizomitin" baserat på SkQ1 används i veterinärpraxis för behandling av ögonsjukdomar. Speciellt har effekt visats för behandling av retinopati hos hundar, katter och hästar [47] .
Experiment har visat en oväntad effekt av SkQ på växter. Ämnet stimulerade differentiering (vid behandling av kalli) och frögroning (patent US 8 557 733), ökade utbytet av olika grödor [48] .