| Modafinil | |
|---|---|
| Kemisk förening | |
| IUPAC | (±)-2-(difenylmetyl)-sulfinylacetamid |
| Grov formel | C15H15NO2S _ _ _ _ _ _ |
| CAS | 68693-11-8 |
| PubChem | 4236 |
| drogbank | 00745 |
| Förening | |
| Klassificering | |
| Pharmacol. Grupp | analeptika ; nootropics |
| ATX | N06BA07 |
| Farmakokinetik | |
| Halveringstid | 12-15 h |
| Doseringsformer | |
| tabletter | |
| Andra namn | |
| Alertec, Alertex, Carim, Modalert, Modapro, Modafil, Modasomil, Modavigil, Modiodal, Provake, Provigil, Resotyl, Mentix, Stavigile, Vigia, Vigil, Zalux | |
| Mediafiler på Wikimedia Commons | |
Modafinil är ett analeptikum som används för att behandla dåsighet i samband med narkolepsi .
Modafinil är också godkänt av US Food and Drug Administration ( FDA ) för behandling av sömnstörningar i samband med skiftarbete sömnstörning (SWSD ) och sömnighet i samband med obstruktiv sömnapné . Europeiska läkemedelsmyndigheten rekommenderar dock att man begränsar nya förskrivningar av läkemedel som innehåller modafinil till fall av narkolepsi på grund av risken för neuropsykiatriska, dermala och allergiska biverkningar [1] [2] . Samtidigt, eftersom dessa biverkningar oftast observeras under de första två veckorna av att använda läkemedlet, är dess användning enligt tidigare recept inte begränsad.
Off-label användning av modafinil som ett relativt säkert psykostimulerande medel är också populärt .
I Ryssland ingick 2012 modafinil i listan över psykotropa substanser [3] .
Utöver dessa indikationer är modafinil också godkänt av statliga tillsynsmyndigheter i vissa länder för behandling av fall av idiopatisk hypersomni (onormal sömnighet under dagen, vars orsak inte är tydligt diagnostiserad).
För behandling av hypersomni associerad med narkolepsi och obstruktiv sömnapné rekommenderas en engångsdos av läkemedlet på morgonen i en dos på 200 mg [4] , även om det finns data från kliniska prövningar, enligt vilka dubbel användning (i morgon och middag) på 200 mg är mer effektivt [5] . En engångsdos på 400 mg leder inte till en signifikant ökning av effektiviteten jämfört med en dos på 200 mg [5] [6] .
Vid behandling av dåsighet i samband med ett skift i arbetspass rekommenderas en engångsdos på 200 mg [7] av läkemedlet 1 timme innan skiftets start [4] , god effekt uppnås även med en engångsdos av läkemedlet. 300 mg [8] .
I alla fall bör den dagliga dosen inte överstiga 400 mg [9] ; att ta läkemedlet på eftermiddagen rekommenderas inte, eftersom modafinil långsamt elimineras från kroppen ( halveringstid 12–15 timmar) och kan störa normal nattsömn [6] . I allmänhet sträcker sig dosrekommendationer från 100 till 400 mg per dag, i 1-2 doser.
Modafinil används ofta off label för att undertrycka behovet av sömn. Det används också utan läkares ordination för att bekämpa allmän trötthet som inte är relaterad till sömnbrist, till exempel vid behandling av ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder ) och som ett komplement till antidepressiva läkemedel (särskilt hos individer med betydande kvarvarande trötthet) [10] .
Kunskapsarbetare och studenter använder modafinil för att förbättra hjärnans prestanda. En oberoende studie visade att både modafinil och andra substanser ( metylfenidat och dexamfetamin ) inte förbättrar kvaliteten på mentalt arbete, tvärtom minskar de hastigheten på intellektuella uppgifter. Människor som tar drogen arbetar hårdare och rör sig snabbare, men lägger ner mycket tid på onödiga rörelser [11] .
Flera länders militärer uttrycker intresse för modafinil som ett alternativ till amfetamin, droger som traditionellt används i stridssituationer där trupper möter sömnbrist, till exempel långa uppdrag. Den franska regeringen noterade att främlingslegionen använde modafinil under vissa hemliga operationer. Det brittiska försvarsdepartementet har gett instruktioner för att undersöka modafinil [12] QinetiQ och har spenderat 300 000 euro per studie [13] . 2011 tillkännagav det indiska flygvapnet införandet av modafinil i planerna [14] . Indian Armed Forces Medical Service undersöker dess användning.
I den amerikanska armén har modafinil godkänts för användning i flera flygvapenoperationer och studeras för andra ändamål [15] . En studie av helikopterpiloter föreslog att 600 mg modafinil i 3 doser kunde användas för att bibehålla svar och precision på nivåer före deprivation i 40 timmar utan sömn [16] . Det fanns dock en betydande nivå av illamående och yrsel. I en annan studie av stridspiloter visades modafinil vid tre uppdelade 100 mg-doser bibehålla flygkontrollnoggrannheten hos sömnberövade F-117-piloter på cirka 27 % av baslinjen i 37 timmar utan några signifikanta biverkningar [17] . I en studie av 88 timmars sömnbrist som simulerade en militär operation, var en dos på 400 mg/dag något fördelaktigt för att upprätthålla stridsberedskap och prestation under placebokontroll, men utredarna drog slutsatsen att denna dos inte var tillräckligt hög för att kompensera mycket av effekten av total sömnbrist [18] .
Journal of the Canadian Medical Society rapporterade att modafinil har använts av astronauter på långa uppdrag till den internationella rymdstationen . Modafinil är "tillgängligt för besättningen för att optimera trötthetsprestandan" och hjälper till med dygnsstörningar och minskad sömnkvalitet hos astronauter [19] . Under högrisk, storskalig och långvarig polisinsats kan fältläkare i Maryland, USA, administrera 200 mg modafinil en gång dagligen till poliser för att förbättra fokus och koncentration och underlätta funktionen med begränsade viloperioder.
Modafinil används ofta utan recept för att undertrycka behovet av sömn, samtidigt som det förbättrar korttidsminnet efter sömnbrist . Förutom självanvändning av människor för att förbättra deras kapacitet, används modafinil i stor utsträckning av läkare för en mängd olika ändamål. I USA och många andra länder är läkemedel registrerade för endast en användning, men kan ordineras av läkare för olika ändamål, med hänsyn till patientens individuella behov. Denna användning, som kallas off-label , är mycket utövad. Modafinil används för att behandla depression och trötthet vid depression [20] [21] , fibromyalgi, kroniskt trötthetssyndrom, myotonisk dystrofi [22] , opiatinducerad dåsighet [23] , cerebral pares [24] och Parkinsons sjukdom [25] . Det förbättrar subjektivt humör och vänlighet, åtminstone för skiftarbetare. Används för jetlag på grund av jetlag. Modafinil kan också vara en effektiv och vältolererad behandling för patienter med säsongsbetonad affektiv störning. Det är också ordinerat av vissa läkare för "uggla"-syndromet. Det finns bevis för att modafinil, när det används ensamt, är effektivt för vissa undergrupper av personer med depersonalisation-derealisationssyndrom . De undergrupper av personer som det oftast drabbar är personer med bristande uppmärksamhet, låg excitabilitet i nervsystemet och ökad dåsighet. Inga kliniska studier har dock utförts. Dr Evan Torch kallar kombinationen av SSRI och modafinil "en dold pärla som verkligen kan hjälpa till att bota depersonaliseringsstörning" [26] .
Modafinil utreds som en möjlig behandling för kokainberoende, på grund av flera orsaker till den biokemiska mekanismen som involverar de två läkemedlen, samt observationen att den kliniska effekten av modafinil på många sätt är motsatsen till kokainabstinenssymptom.
Antalet positiva urinprover för kokain var signifikant lägre i modafinilgruppen jämfört med placebogruppen [27] . Dan Umanoff, från National Association for the Promotion and Advocacy of Drug Addicts, kritiserade studieförfattarna för att ha slutit sig till negativa resultat från diskussionen och sammanfattningen av artikeln [28] [29] .
Senare noterade en dubbelblind studie av modafinil hos personer som sökte behandling för kokainberoende signifikanta förbättringar i vissa parametrar, såsom maximala på varandra följande kokainfria dagar, men fann ingen statistiskt signifikant effekt på förändringshastigheten i procentandelen kokain. lediga dagar [30] .
Studier av modafinil (även hos personer med hälsosam vikt) tyder på att det har en effekt på aptitminskning/viktminskning [31] [32] [33] [34] . Alla studier av modafinil i Medline-databasen som sker under en period på en månad eller längre som visar viktförändringar visar att modafinil-användare upplever viktminskning jämfört med placebo [35] . 2008 visade en liten studie på människa med simulerade arbetsskift en 18% minskning av kaloriintaget med modafinil 200mg/dag och en 38% minskning med 400mg/dag [36] .
I experimentella studier verkar den aptitminskande effekten av modafinil likna den hos amfetamin, men till skillnad från amfetaminer orsakar inte en dos av modafinil som orsakar ett minskat födointag en signifikant ökning av hjärtfrekvensen. Dessutom presenterar en artikel publicerad i Annals of Clinical Psychiatry fallet med en patient på 280 lb (127 kg) med ett kroppsmassaindex på 35,52 som gick ner 40 lb (18 kg) under loppet av ett år på modafinilbehandling (till en kroppsmassaindex på 29,59). Författarna drog slutsatsen att placebokontrollerade prövningar bör genomföras på användningen av modafinil som viktminskningsmedel. Samtidigt lämnade Cephalon in ett amerikanskt patent (nr 6 455 588) år 2000 för användning av modafinil som aptitförstärkare.
Modafinil har visat sig hjälpa mot överdriven sömnighet under dagtid och trötthet orsakad av levercirros. Efter två månaders behandling var det en signifikant minskning av trötthetssymtom mätt med Epworth Sleepiness Scale.
Modafinil har också testats off-label hos personer med symtom på kognitiv försämring efter att ha genomgått kemoterapi [37] . I en studie utförd vid University of Rochester uppnådde 68 patienter betydande resultat. "Vi visste från tidigare studier att modafinil lindrade koncentrations- och minnesförsämring, och vi hoppades att det också skulle hjälpa bröstcancerpatienter som upplever kognitiv depression efter kemoterapi, vilket hände", säger Dr. Sadhana Kohli, professor vid James P. Wilmot Cancer Center vid University of Rochester [38] .
Enligt tillverkaren (Cephalon) [39] testas armodafinil (D-isomer av modafinil, har en längre verkanstid än racemat ) kliniskt som ett adjuvans vid behandling av den depressiva fasen av bipolär sjukdom . I en preliminär studie av detta koncept fann man att användningen av läkemedlet leder till lindring av depression vid denna sjukdom enligt vissa (men inte alla) kriterier [40] .
Samtidigt är det känt att hos patienter som lider av denna störning kan modafinil provocera fram den maniska fasen av sjukdomen [41] .
Modafinil har inte godkänts, men har använts för att minska symtomen på neurologisk trötthet vid multipel skleros. Patienterna följde standarddosen eller tog en engångsdos på 200–400 mg i början av vad de förväntade sig vara en tröttsam dag. År 2000 genomförde Cephalon en studie för att utvärdera modafinil som en potentiell behandling för trötthet i samband med multipel skleros. En grupp på 72 personer med olika svårighetsgrad av sjukdomen tog 2 olika doser av modafinil och en placebo i 9 veckor. Nivån av trötthet bedömdes av patienterna själva med hjälp av en standardiserad skala. Deltagare som tog den lägre dosen av modafinil kände sig mindre trötta, och det fanns en statistiskt signifikant skillnad mellan nivåerna av trötthet hos dem som tog den lägre dosen av modafinil jämfört med de som tog placebo. En hög dos modafinil visade inte en signifikant större effekt.
I december 2004 introducerade Cephalon ett nytt läkemedel som heter Sparlon, ett märke av tabletter som innehåller en högre dos av modafinil för behandling av ADHD hos barn och ungdomar i åldrarna 6 till 17 år. Även om studierna visade positiva resultat, röstade Food and Drug Administrations rådgivande kommitté 12 mot 1 mot att godkänna läkemedlet, med hänvisning till förekomsten av hudutslagsreaktioner i modafinilstudien, som inkluderade 933 patienter, inklusive två allvarliga fall som var erythema multiforme eller Stevens -Johnsons syndrom . Modafinil har visat sig vara effektivt vid ADHD i dubbelblinda, randomiserade kontrollerade studier [42] [43] , men det används inte medicinskt i USA för behandling av ADHD på grund av dermatologisk toxicitet. I Europa rekommenderar inte Europeiska läkemedelsmyndigheten användningen av det vid ADHD, och begränsar användningen till endast narkolepsi.
Trots intensiv forskning om interaktionen av modafinil med ett stort antal neurotransmittorer, är den exakta mekanismen eller uppsättningen av interaktionsmekanismer oklart [44] [45] . Det är troligt att modafinil, liksom andra stimulantia, ökar frisättningen av monoaminer – särskilt katekolaminerna noradrenalin och dopamin – från synapspaltorna. Modafinil ökar dock nivån av hypotalamiskt histamin [46] , vilket har fått vissa forskare att betrakta modafinil mer som ett "läkemedel mot dåsighet" än ett klassiskt amfetaminliknande stimulerande medel [47] .
Studier visar att modafinil "har låg potential för allvarligt missbruk" och "inte utvecklar beroende bland förstagångsanvändare" [48] . Den kombinerade effekten av modafinil på både katekolamin- och histaminvägarna minskar risken för missbruk jämfört med traditionella stimulerande läkemedel, samtidigt som effekten som sömnmedicin bibehålls.
Den exakta verkningsmekanismen för modafinil är inte klar, även om många studier har visat en ökning av monoaminnivåer, nämligen: dopamin i striatum och nucleus accumbens [49] [50] , noradrenalin i hypotalamus och ventrolateral preoptisk kärna [51] [ 52] och serotonin i amygdala och cortex i pannloberna. Medan samtidig administrering av amfetamin med dopaminreceptorantagonister är känd för att minska den stimulerande effekten av amfetamin, minskar inte samtidig administrering av dopaminreceptorantagonister och modafinil fullständigt den vakenhetsinducerande effekten av modafinil. Modafinil aktiverar den glutamaterga kretsen och hämmar GABAergisk nervsignalöverföring.
Neuropeptider som kallas orexiner, även kända som hypokretiner, tros vara involverade i mekanismen. Orexin-neuroner finns i hypotalamus men finns i många delar av hjärnan, inklusive områden som reglerar vakenhet. Aktivering av dessa neuroner ökar dopamin- och noradrenalinhalten i dessa områden och exciterar histaminerga tuberomammylarneuroner, som ökar histaminnivåerna där. Modafinil har visats hos råttor öka histaminfrisättningen i hjärnan; samma verkningsmekanism kan förekomma hos människor [53] . Det finns två typer av hypokretinreceptorer som kallas Hcrt1 och Hcrt2. Djurstudier med ett defekt orexinsystem visar tecken och symtom som liknar narkolepsi, för vilket modafinil har godkänts av FDA. Det är möjligt att modafinil aktiverar orexin-neuroner hos laboratoriedjur, vilket antas orsaka ökad vakenhet [54] [55] . Studier på genetiskt modifierade hundar som saknar orexinreceptorer har dock visat att modafinil behåller ökad vakenhet även hos dessa djur; Det föreslås att orexinaktivering inte krävs för modafinils effekt. Dessutom visade en studie på möss utan orexinreceptorer inte bara ökad vakenhet av modafinil, utan också dess mer effektiva effekt i dem jämfört med vildtypsmöss [56] .
Det betydande (men inte fullständiga) oberoendet av modafinils verkningsmekanism från både monoaminerga system och orexiner har varit oklart och svårt att förstå jämfört med verkningsmekanismerna för andra stimulantia som kokain. Förbättring av elektrotonisk koppling genom att utöka effektiviteten av direkta gap junctions mellan neuroner har föreslagits i flera studier. De flesta neuroner separeras av synapser, och kommunikation mellan celler åstadkoms genom frisättning och diffusion av neurotransmittorer. Men vissa neuroner är anslutna direkt till varandra via gap junctions. Det föreslås att modafinil påverkar effektiviteten av denna anslutning. Urbano et al fastställde att modafinil ökade aktiviteten hos denna mekanism i den thalamokortikala slingan, vilket är avgörande för att organisera sensorisk input och modulera den totala hjärnaktiviteten [57] . Samtidig administrering av modafinil och gap junction-blockeraren meflokin avskaffade denna effekt, vilket starkt tyder på att modafinils verkningsmekanism kan förklaras av förbättrad elektrisk koppling. Efterföljande studier av samma grupp fann förmågan hos kalmodulinkinas II (CaMKII)-hämmaren, KN-93, att avskaffa modafinilförstärkning av elektrotonisk koppling. Detta leder till slutsatsen att modafinileffekten förmedlas delvis av CaMKII-beroende gap junction exocytos mellan GABAergiska interneuroner och möjligen även glutamaterga pyramidceller. Dessutom upptäckte Garcia-Rill et al att modafinil har en pro-elektrotonisk effekt i specifika populationer av neuroner från två platser i det retikulära aktiveringssystemet. Dessa ställen (subcyanotiska kärna och pedunkelkärna) tros öka excitationen genom kolinerga ingångar i thalamus [58] .
Om man tittar närmare på elektrotonisk koppling tillåter gap junctions direkt diffusion genom bundna celler, och som ett resultat måste större motstånd mot aktionspotentialinduktion efter en excitatorisk postsynaptisk potential diffundera över ett större område av membranet. Detta innebär dock att aktionspotentialen ökar i anslutna cellpopulationer och från hela cellpopulationen avfyras den som regel synkront [59] . Denna förstärkning av den elektrotoniska anslutningen leder till en minskning av de anslutna cellernas toniska aktivitet till en rytmisk ökning. Uppgifterna överensstämmer med involveringen av katetolaminerga mekanismer, modafinil ökar den fasiska aktiviteten i locus coeruleus (källan till noradrenalin för CNS) med en minskning av tonisk aktivitet i förhållande till förhållandet till den prefrontala cortex [60] . Detta innebär en ökning av signal-brusförhållandet i de neurala banorna som förbinder dessa två regioner i hjärnan. Större neuronal koppling skulle teoretiskt kunna manifestera sig som en breddning av spektrumet av gammarytmer, vilket potentiellt förklarar den nootropa effekten av modafinil [61] . Samma expansion av spektrumet av gammarytmer kan också förklara de gynnsamma effekterna av modafinil på minne, kognitiva och motoriska funktioner [61] .
En direkt koppling mellan elektrotonisk koppling och vakenhet föreslogs av Beck et al., som visade att modafinilkontroll av en ökning av excitationsspecifik P13 framkallade en potential på ett gap junction-beroende sätt [62] . Koppling av ineffektiviteten av effekten av monoaminsystemet, ökningen av elektrotonisk koppling med antagandet om en minskning av aktiviteten hos vissa populationer av GABAergiska neuroner, vars normala funktion är att minska frisättningen av neurotransmittorer i andra celler [59] . Till exempel har dopaminfrisättning i nucleus accumbens visat sig vara resultatet av en minskning av GABAergisk ton [63] . Således har modafinil en unik stimuleringsprofil för interaktion med monoaminsystemet, vilket mycket väl kan vara en sekundär nedströmshändelse specifik för elektrotoniskt kopplade populationer av GABAergiska interneuroner. Det är troligt att modafinils exakta farmakologi kommer att vara en funktion av interaktionerna mellan den direkta elektrotoniska kopplingseffekten och olika receptormedierade händelser.
Modafinil har nyligen screenats för en stor panel av receptorer och transportörer i ett försök att belysa dess farmakologi [64] . Av dessa försök visade sig endast dopamintransportören (DAT) ha en signifikant effekt på hämning av dopaminåterupptag med en IC50-nivå på 4 µM [64] . Egentligen liknar produkten av rörelseaktivitet och ökningen av koncentrationen av extracellulärt dopamin i sin metod dopaminåterupptagshämmaren (DRI) vanoxerin, som också blockerar metamfetamininducerad dopaminfrisättning [64] . Som ett resultat verkar modafinil fungera som en svag DRI, även om det är möjligt att andra mekanismer kan spela en roll [64] . På grund av dess verkan som en DRI och brist på beroendepotential, föreslogs modafinil som en terapi för metamfetaminberoende av författarna till denna artikel [64] .
R-enantiomeren av modafinil har också nyligen visat sig ha en partiell D2-receptoragonistverkan med ett Ki på 16 nM och en inneboende aktivitet på 48 % och en EC20 på 120 nM i råttvävnad [65] . S-enantiomeren är inaktiv (Ki > 10 000) [65] .
Modafinil är en inducerare av cytokrom P450-enzymer, nämligen CYP1A2, CYP2B6 och CYP3A4, samtidigt som den hämmar CYP2C9 och CYP3C19 in vitro. Det kan också inducera P-glykoprotein, vilket kan störa Pgp-transporterande läkemedel som digoxin. Biotillgängligheten för modafinil är mer än 80 %. Laboratoriemätningar visar att vid terapeutiska koncentrationer är 60 % av modafinil bundet till plasmaproteiner. Detta värde ändras mycket lite med en förändring i koncentrationen. Den genomsnittliga maximala koncentrationen inträffar cirka 2-3 timmar efter intag. Samtidigt födointag saktar ner absorptionen, men påverkar inte den totala ytan under den farmakokinetiska kurvan (”koncentrationstid”). Halveringstiden är vanligtvis i intervallet 10-12 timmar och kan variera beroende på genotypen av cytokrom P450-enzymer och lever- och njurfunktion. Modafinil metaboliseras i levern, inaktiva metaboliter utsöndras i urinen. Urinutsöndringen av oförändrat läkemedel varierar, beroende på olika faktorer, från 0 % till maximalt 18,7 %.
Modafinil och dess huvudmetabolit modafinilsyra kan detekteras i plasma, serum eller urin för att kontrollera dosen hos patienter som får läkemedlet eller för att bekräfta diagnosen förgiftning hos inlagda patienter. Instrumenttekniker som används för dessa ändamål inkluderar gas- eller vätskekromatografi. Från och med 2011 diagnostiseras modafinil inte specifikt genom konventionella drogtester (med undantag för antidopningstester), och det är osannolikt att det orsakar falska positiva resultat i andra kemiskt orelaterade droger som amfetamin.
Cephalon-tillverkarens instruktioner rekommenderar att det är viktigt att konsultera en läkare innan du tar Modafinil, särskilt för dem som:
Modafinil kan minska effektiviteten av vissa preventivmetoder, vilket kan leda till en oplanerad graviditet. När det kombineras med yohimbin , orsakar det en farlig ökning av hjärtfrekvens och blodtryck. Läkemedlet ska inte kombineras med alkohol.
Vanliga biverkningar [66] av modafinil inkluderar:
Farliga biverkningar inkluderar:
Modafinil kan ha en negativ effekt på effekten av hormonella preventivmedel, som varar i upp till en månad efter avslutad medicin [67] .
Hos möss och råttor är den dödliga mediandosen (LD 50 ) av modafinil cirka 1250 mg/kg eller något mer. Den orala LD50 för råttor varierar från 1000 till 3400 mg/kg. IV LD 50 för hundar - 300 mg/kg. Kliniska prövningar på människor som involverade upp till 1200 mg/dag under en period av 7 till 21 dagar och kända fall av akut enstaka överdos upp till 4500 mg orsakade inte livshotande effekter, även om ett antal biverkningar observerades, inklusive upphetsning och ångest , sömnlöshet, rastlöshet, irritabilitet, aggressivitet, desorientering, nervositet, skakningar, hjärtklappning, sömnstörningar, illamående och diarré. Från och med 2004 är Food and Drug Administration inte medveten om dödliga överdoser som involverar modafinil enbart (i motsats till multidrug överdoser inklusive modafinil). Följaktligen är den orala LD 50 av modafinil hos människor inte exakt känd. Det bör dock vara högre än den orala LD 50 för koffein. Bastigi och Juvet (1988) beskriver ett självmordsförsök med 4500 mg modafinil. Patienten överlevde utan långtidseffekter och upplevde endast tillfällig nervositet, illamående och sömnlöshet. En liknande incident - en femtonårig flickas självmordsförsök med 5000 mg modafinil (102 mg / kg) observerades 2008 i Israel. Patienten upplevde svår huvudvärk, illamående, buksmärtor, rörelsestörningar och mild takykardi, men ingen kardiovaskulär eller nedsatt lever- eller njurfunktion, och återhämtade sig inom några dagar utan några synliga långtidseffekter.
Modafinil kan framkalla allvarliga dermatologiska reaktioner som kräver sjukhusvistelse. Från försäljningens början - december 1998 till 30 januari 2007, registrerade FDA 6 fall av allvarliga hudreaktioner associerade med modafinil, såsom polymorft erytrem, Stevens-Johnsons syndrom, toxisk epidermal nekrolys (Lyells syndrom) och läkemedelsfeber med eosinofili och systemiska symtom (DRESS) hos vuxna och barn. Samtidigt tog mer än 1 050 000 unika patienter läkemedlet. FDA utfärdade en relaterad varning. I denna varning meddelade FDA också att det har förekommit rapporter om angioödem och överkänslighetsreaktioner på flera organ efter marknadsföringen [68] .
US-patent nr 4 927 855 utfärdades till Lafon Laboratories den 22 maj 1990. Det täckte den kemiska föreningen modafinil. Efter att ha erhållit en tillfällig förlängning med 1066 dagar och pediatrisk exklusivitet i 6 månader, avslutades den den 22 oktober 2010. Den 6 oktober 1994 ansökte Cephalon om ett ytterligare patent som täcker modafinil i form av partiklar av en viss storlek. Detta patent (US-patent nr 5 618 845) utfärdades den 8 april 1997, men återutfärdades 2002 som RE 37 516, vilket ersatte tidigare patent 5 618 845. Tillsammans med pediatrisk exklusivitet kommer detta patent att löpa ut den 6 april 2015.
Den 24 december 2004 lämnade generiska läkemedelstillverkarna Mylan, Teva, Barr och Ranbaxy in en begäran till Food and Drug Administration om att tillverka och marknadsföra en generisk form av modafinil, i väntan på slutet på exklusiva marknadsföringsrättigheter. Minst en tillverkare drog tillbaka sin begäran efter tidig motstånd mot Cephalon baserat på patent 5 618 845. Det har funnits några frågor om huruvida ett partikelstorlekspatent kan vara tillräckligt skydd mot produktion av generika. Viktiga frågor inkluderar om modafinil kan modifieras eller tillverkas för att undvika granulariseringen som beskrivs i det nya Cephalon-patentet, och om patentering av partikelstorlekar är orimligt eftersom partiklar av lämplig storlek borde vara uppenbara för alla som är inblandade i branschen. Enligt amerikansk patentlag har dock ett patent en lagstadgad presumtion om giltighet, vilket innebär att det krävs mycket mer än "materiella frågor" för att ett patent ska befinnas vara ogrundat.
Den 31 oktober 2011 befanns det återutgivna amerikanska patentet nr. RE 37 516 vara ogrundat och omöjligt att verkställa. Distriktsdomstolen för östra distriktet i Pennsylvania ansåg att patent RE 37.516 inte var meriterande eftersom: