Tabletter

Tabletter ( lat.  Tabulettae ) är en fast beredningsform som erhålls genom pressning av pulver och granulat innehållande en eller flera medicinska substanser med eller utan hjälpämnen eller erhållen genom formning av speciella massor.

Beskrivning och utseende

Enligt olika farmakopéer förstås tabletter som en fast beredningsform innehållande en eller flera aktiva substanser med eller utan tillsats av hjälpämnen .[1] [2] [3] [4] [5] . Det främsta utmärkande kännetecknet för farmakopéer från andra doseringsformer är metoden för deras tillverkning genom pressning [5] eller andra metoder ( gjutning[4] , extrudering [2] och lyofilisering [3] ). Tabletter kan variera i storlek, form, vikt, hårdhet, tjocklek och konsumentkvaliteter beroende på deras avsedda användning och tillverkningsmetod [6] .

Huvudformen av tabletter är raka runda cylindrar [7] med plana eller bikonvexa ytor [8] , som främst är avsedda för oral administrering [6] . Plana ytor på pressade hårda tabletter kan avfasas för att ge doseringsformen ytterligare styrka [7] . Bland bikonvexa ytor urskiljs enkla och sammansatta utbuktningar, varav de senare inte har formen av en stympad sfär [7] . Sammansatta bikonvexa ytor förhindrar erosion vid kanterna på tabletterna, men sådan produktion leder till accelererat slitage på utrustningen på grund av den ojämna fördelningen av spänningar under pressningsprocessen [7] .

Andra geometriska former av tabletter är indelade i "speciella", som inkluderar en oval, triangel, kvadrat eller kapslar, och "exotiska", som innehåller former med hörn vända mot mitten av tabletten (till exempel stjärnor, hjärtan eller djurfigurer) [ 7] . Bland de "speciella" typerna av former är de vanligaste kapslar, modifierade kapslar och ovaler, eftersom sådana tabletter har en relativt stor volym jämfört med runda [7] . Att ge en tablett en unik form ses av tillverkarna som ett sätt att förbättra igenkänningen av läkemedlet, vilket borde leda till att stödja efterfrågan på dessa produkter [7] .

För att skilja vissa tabletter från andra kan olika markeringar appliceras på dem, gjorda genom gravering eller tryckning [9] . Gravering utförs genom prägling , under vilken symboler kan erhållas både konvexa och försänkta i tablettens material [9] . I det här fallet kan själva markeringarna vara tillverkarens logotyper , digitala eller alfabetiska beteckningar [10] . Varje typ av märkning är utvecklad på ett sådant sätt att det utesluter utseendet av skarpa hörn på ytan av den färdiga tabletten [10] .

Eftersom doseringsregimer för samma läkemedel kan skilja sig åt hos olika patienter är vissa tabletter försedda med risker för bekvämligheten att dela upp dem i flera delar [11] . Den vanligaste typen av repor är en diametral linje som delar tabletten i två lika delar [11] . Utförandet av själva riskerna kan också variera - den så kallade "europeiska risken" har formen av en direkt fördjupning applicerad utan att ta hänsyn till tablettytans konvexitet, vilket gör det lättare för patienten att självständigt dela upp doseringsformen i två lika delar [12] . Bland andra typer av risker har "utskjutande risker" blivit utbredda, som till skillnad från de "europeiska" har ett konstant djup över hela den konvexa ytan [11] , samt "ofullständiga" och "korta" risker som inte nå mitten eller kanterna av tabletten, respektive [ 12] .

Komposition

Aktiva ingredienser

Liksom andra beredningsformer består tabletter av den aktiva ingrediensen , som är den aktiva ingrediensen i den färdiga produkten, och hjälpämnen., som tillsätts den aktiva substansen för olika ändamål [6] . I vissa fall kan tabletter uteslutande bestå av aktiva ingredienser utan tillsats av hjälpmedel [8] . Utvecklingen av kompositionen av en tablett börjar alltid med valet av doseringen av den aktiva substansen, vilket bör ge den terapeutiska effekt som tillverkaren deklarerat [13] . Valet av dosering görs inom gränserna mellan den säkra startdosen och den maximalt tolererade dosen av den aktiva substansen [14] .

I grund och botten finns det två typer av aktiva substanser som kan införas i tabletten: olösliga kemiska föreningar avsedda att ge en lokal terapeutisk effekt i mag-tarmkanalen , och lösliga substanser som har en terapeutisk effekt efter absorption av den lösta aktiva substansen i mag-tarmkanalen. systemisk cirkulation [15] . Den första typen av ämnen inkluderar antacida och sorbenter , på grund av särdragen hos verkningsmekanismen vars särskild uppmärksamhet ägnas åt sammansättningen av tabletter med deras innehåll för att säkerställa enkel dispergerbarhet med produktion av ett stort antal partiklar av den aktiva substansen med stor yta [16] . Dessa krav orsakas av behovet av att täcka största möjliga område i mag-tarmkanalen med läkemedlet för att säkerställa en terapeutisk effekt [16] .

När det gäller lösliga ämnen ägnas den största uppmärksamheten vid framställning av tabletter att säkerställa maximal absorption i ett visst målområde [16] . Dessutom, på grund av behovet av att upprätthålla maximal möjlig lagringstid och effektiv kompression utan att förlora den terapeutiska effekten av läkemedlet, kan den aktiva substansen införas i tabletten i form av salter eller vissa kristallina former [16] . Samtidigt är många fall av manifestation av polymorfism av aktiva substanser kända, som ändrar den terapeutiska effekten av den aktiva substansen och kan uppstå direkt i processen för att tillverka tabletter [16] .

Beroende på alla dessa förhållanden genomförs valet av produktionsteknik och hjälpämnen, vilket bör säkerställa den deklarerade biotillgängligheten för den aktiva substansen och den terapeutiska effekten av hela tabletten [17] . Exempel på inkompatibilitet mellan aktiva substanser och hjälpämnen är extremt sällsynta [17] .

Hjälpämnen

Hjälpämnen i läkemedelsproduktion bör vara biologiskt ofarliga och biokompatibla med kroppsvävnader, samt inte ha en toxisk och allergiframkallande effekt [18] . Enskilda hjälpämnen i tablettsammansättningen, särskilt i de fall då en låg dos av aktiva ingredienser används, kan ha en betydande inverkan på den färdiga beredningsformens löslighet och biotillgänglighet [19] . Beroende på funktionen hos hjälpämnena i tablettens struktur delas de in i två stora grupper: de som påverkar tabletternas kompressibilitet (spädningsmedel, bindemedel, glidmedel, smörjmedel och antividhäftningsämnen) och påverkar de farmaceutiska egenskaperna hos tabletten. läkemedel, dess fysikaliska och kemiska stabilitet, såväl som förbättring av dess konsumentegenskaper (bakmedel, färgämnen , smakämnen och andra komponenter) [19] .

Spädningsmedel eller fyllmedel införs i tablettsammansättningen för att ge dem den erforderliga massan vid låg dos av den aktiva substansen [20] . Ofta är spädningsmedel inte inerta hjälpämnen, utan påverkar i hög grad biotillgängligheten och stabiliteten hos den färdiga beredningsformen [19] . Ett av huvudproblemen vid användningen av ämnen i denna grupp är den höga förmågan att behålla fukt, varför användningen av hydrater utförs med försiktighet [21] . En viktig indikator för utspädningsmedel är mängden sammanhållning av dessa ämnen - om tablettens storlek inte har stor betydelse, föredras fyllmedel som ger effektiv sammanhållning till lägsta kostnad [19] . Helst bör spädningsmedlet vara resistent mot kompressionsprocessen och ge god tablettstyrka och lätt sönderdelning [22] . De vanligaste spädningsmedlen inom tablettindustrin är olika former av laktos , som ger det komprimerade materialet olika mekaniska egenskaper [22] [23] . Andra spädningsmedel inkluderar stärkelse (vars användning har blivit begränsad på grund av dess oförmåga att ge materialet goda flytegenskaper och låg kompressibilitet), mikrokristallin cellulosa , kalciumvätefosfat , mannitol (används vid tillverkning av tuggtabletter) [24] , som såväl som andra polysackarider [25] .

Bindemedel används i tabletter för att binda samman partiklar av aktiva och hjälpämnen, för att erhålla granuler med ett visst intervall av partikelstorlekar, för att säkerställa god flytbarhet och komprimerbarhet av materialet [26] , samt för att uppnå enhetlig dosering [27] . I torrgranulerings- och direktkomprimeringsprocesser kan bindemedel tillsättas i form av torra pulver för att bilda en matris som kommer att innehålla den aktiva substansen, medan föreningarna i denna grupp i våtgranulering är förupplösta i vätskor (vanligtvis vatten eller etanol). ), och sprayas sedan på en pulverblandning som innehåller den aktiva substansen [26] . Vissa utspädningsmedel (som mikrokristallin cellulosa) kan samtidigt fungera som dessa ämnen, men bindemedel används främst som separata komponenter [26] . Sedan början av 2000-talet har de dominerande bindemedlen som används vid tillverkning av tabletter varit polyvinylpyrrolidon , som har en låg viskositet även vid en halt på upp till 20 viktprocent av den färdiga formen [26] och hydroxipropylmetylcellulosa , vilket i hög grad underlättar plastisk deformation av tabletter under komprimering [28] . Dessa två ämnen har till stor del ersatt andra bindemedel, som tidigare användes gelatin , sackaros , sockersirap , stärkelse och gummi arabicum [28] .

För att öka effektiviteten av pressningen kan glidmedel (ämnen som främjar glidning), smörjmedel och antividhäftningsämnen införas i tabletternas sammansättning [29] . Dessa ämnen bidrar respektive till att förbättra materialets flytbarhet, minska dess friktion mot matrisens väggar och förhindra att massan fastnar på stansarnas arbetsyta [29] . Glidmedel används både vid direkt kompression, där de minskar risken för avbrott i tablettpressen, och vid granulatpressning, vilket förhindrar krossning av enskilda granuler och jämnar ut deras hörn [30] på grund av bildandet av ett speciellt tunt lager på deras yta [28] . Som representanter för denna grupp av hjälpämnen används främst kolloidal kiseldioxid , talk och stärkelse [28] . Användningen av glidmedel är särskilt relevant på höghastighetsutrustning med kraftiga vibrationer, där ett kontinuerligt materialflöde från lastanordningen är viktigt [30] . För att motverka friktion mellan ytor används fasta ämnen som bildar polymolekylära skikt på metallytor, såsom magnesiumstearat , stearinsyra och andra fettsyror , samt föreningar som bildar flytande smörjmedelsskikt ( vaselin och hydrerade vegetabiliska oljor ) [31] . Det mest effektiva smörjmedlet vid tillverkning av tabletter är magnesiumstearat, som kan minska tablettens utstötningskraft från matrisen med 70 % och rivstyrkan hos själva doseringsformen [31] . Innehållet av smörjmedel i kompositionen av tabletter, enligt farmakopéernas normer, bör inte överstiga 1% av den totala massan av den färdiga formen [32] . En del av glidmedlen och smörjmedlen hjälper också till att motverka att materialet fastnar på stansarna [33] . Alla ämnen i dessa grupper införs i materialets sammansättning omedelbart före pressning i ett speciellt skede som kallas dammning [28] .

Desintegreringsmedel eller sönderdelningsmedel tjänar till att underlätta sönderdelningen av tabletter till individuella partiklar efter införandet av doseringsformen i mag-tarmkanalen [28] . Denna grupp av föreningar kan spela en betydande roll för att förbättra biotillgängligheten av den aktiva substansen [28] . Kärnan i deras verkan ligger i det faktum att när de kommer i kontakt med vatten bidrar de till att förstöra tablettens komprimerade struktur och spridningen av dess innehåll i den yttre miljön [28] . En liknande effekt kan uppnås på grund av svällning av polymera desintegrerande molekyler (tvärbunden polyvinylpyrrolidon, kroskarmellos , alginater och andra polysackarider), gasbildning som ett resultat av kemiska reaktioner (fasta organiska syror i kombination med karbonater ) och ökad vätbarhet och vatten tablettens permeabilitet ( tensider ) [34] . Beroende på preparatets sammansättning kan vissa tabletter som innehåller en stor mängd mikrokristallin cellulosa lätt sönderfalla utan tillsats av ytterligare sönderdelningsmedel [28] . Tidigare fanns det farhågor om att krosshållfastheten för färdiga tabletter inte skulle överstiga 70-80 N på grund av sannolikheten för att överskrida sönderdelningstidsstandarderna, men med tillkomsten av nya sönderdelningsmedel har denna siffra ökat till 300 N , och dessa ämnen har själva kallats "supersprängmedel" [28] .

Färgämnen kan också införas i kompositionen av tabletter, som tillsätts till denna beredningsform för olika ändamål [35] . Den första av dessa kan vara behovet av ytterligare identifiering av tabletter av konsumenten för att undvika överdosering av produkter med liknande utseende [35] . Det undviker också förvirring under tillverkningsprocessen och förbättrar den övergripande estetiken och marknadsvärdet för den färdiga doseringsformen [35] . Färgämnena själva kan införas både i kompositionen av själva massan och appliceras separat i kompositionen av ett speciellt skal på redan komprimerade tabletter [36] . På samma sätt kan smakämnen och sötningsmedel tillsättas till tabletternas sammansättning, vars syfte är att maskera den obehagliga smaken av den aktiva substansen [37] . Andra hjälpämnen används främst för att modifiera frisättningen av den aktiva substansen från tabletten [13] . Tabletter klassificeras beroende på administreringssätt, närvaron av skalet, beredningsmetoden, appliceringsmetoden, arten av frisättningen av den aktiva substansen [5] .

Historik

Den första informationen som vetenskapen känner till om mänsklighetens användning av vissa fasta pressade doseringsformer för att dosera den aktiva substansen presenteras i Ebers Papyrus (cirka 1550 f.Kr.), som beskriver en metod för att tillverka piller [38] . Förutom forntida Egypten var denna doseringsform också känd i Mesopotamien , och blev sedan utbredd i antiken i Grekland och Rom , där den första apparaten för dess tillverkning uppfanns [39] . Själva termen "tablett" ( lat.  tabella ) för att hänvisa till en doseringsform användes först 1608 av Jean de Renu , som använde den för att namnge pastillererhålls som ett resultat av att trycka på [40] . Men fram till 1800-talet förblev den vanligaste fasta orala doseringsformen piller, som orsakade problem vid förtäring och inte var stabila på grund av användningen av flytande bindemedel under tillverkningen [40] .

Den brittiske ingenjören William Brockedon anses vara skaparen av surfplattor i modern mening ., som, för att helt överge introduktionen av flytande lim, bestämde sig för att använda kompression vid formning av doseringsformen [40] . Den 8 december 1843 registrerade Brockedon ett brittiskt patent nr 9977 Shaping Pills, Lozenges and Black Lead by Pressure in Dies [41] , där han beskrev en metod för att erhålla "pressade piller" ( eng. compressed pill ) genom att klämma på massa placerad i matrisen med ett slag , som slogs med en hammare [42] . Enligt Brockedons biograf Liz Wilkinson, att döma av strukturen i dokumentet, var den viktigaste delen av detta patent för uppfinnaren inte doseringsformer, utan att få en konstgjord plumbago, som brittiska konstnärer stod inför vid den tiden [43] . Ändå, 1844, levererades texten till Brockedon-patentet och prover av kaliumbikarbonattabletter som erhållits därifrån anonymt till redaktörerna för The Pharmaceutical Journal .  och fick positiv feedback från henne [44] . Men på den tiden orsakade inte denna uppfinning någon allvarlig uppståndelse kring sig själv [44] [41] , men Brockedon lyckades ändå etablera en liten produktion i Storbritannien [45] .

Drivkraften för utvecklingen av teknologi för en ny doseringsform gavs av starten av exportleveranser av "komprimerade piller" av Brokedon [45] . Redan 1860 hade tabletter blivit utbredda i USA [46] , men det finns bevis för att själva leveranserna organiserades tidigare år på begäran av Commodore Matthew Perry , som bekantade sig med tabletterna i London och hade för avsikt att ta dem på sin expedition till Japans stränder [41 ] [45] . År 1864 startade Jacob Danton sin egen produktion av "komprimerade piller" i Philadelphia med hjälp av en handhållen maskin som liknar Brockedon-enheten, som han patenterade 1876 [41] .

År 1872, i det tyska riket , föreslog professor Isidore Rosenthal en ersättning för Brokedon manuella enhet, som bestod i att använda en skruvpress för tillverkning av tabletter [47] . Också 1872 i USA introducerade Thomas Young den första halvautomatiska maskinen, som bestod av en matris och två koaxialstansar, varav den övre sänktes under pressningen med hjälp av en excentrisk , och den nedre tryckte ut bildad tablett från matrisen i slutet av processen [48] . År 1874, också i USA, gav Joseph McFerran Wyeth Company i uppdrag att designa en helautomatisk roterande tablettpress ., som inte krävde manuell fyllning av matrisen med tablettmassa [49] . I MacFerran-apparaten användes ett cirkulärt arrangemang av stansar, i matrisen på en av vilka, innan pressning, materialet som skulle tabletteras matades genom laddningsskruven [49] . Nya typer av apparater markerade början på den tysk-nordamerikanska kampen om ledarskap i tillverkningen av surfplattor, som varade fram till början av 1900-talet [50] . Denna tävling tog formen av en tävling bland ingenjörer, för vilka frågorna om att organisera massproduktionen av en ny doseringsform i industriell skala var i första hand, och deras kvalitetsindikatorer var bara sekundära parametrar [50] . Det var vid denna tidpunkt 1878 som istället för "komprimerade piller" kallades den nya doseringsformen först "tabletter" ( engelska  tabletter ) - detta namn dök upp på produkterna från Burroughs Wellcome & Company och tilldelades senare alla liknande produkter från andra företag [43] .

Också 1878 föreslog Robert Fuller en alternativ metod för framställning av tabletter [51] , där man i stället för att pressa en torr massa innehållande den aktiva substansen fördelade ett pastaliknande material i beredda former, från vilka man efter torkning, färdiga tabletter pressades ut [52] . Som hjälpämnen i denna process användes vatten eller etanol , där den aktiva substansen blandad med laktos [52] eller andra fyllmedel [51] späddes till önskad konsistens . Sådana tabletter kallas " triturering ".» [51] , och senare fann tillämpning för aktiva substanser där användningen av pressning var oacceptabel [53] .

1884 skapade den tyske professorn Paul Unna en speciell keratinbeläggning för tabletter som gjorde att de kunde lösas upp i tunntarmens miljö , vilket var det första exemplet på en tablett med modifierad frisättning [54] . Unna lyckades organisera en pilotproduktion på apoteken hos Oskar Troplovitz(i framtiden ägaren till företaget Beiersdorf ), men på grund av teknikens komplexitet och små volymer tvingades dessa produkter snart bort från marknaden [55] . Sedan 1891 började Fritz Kilian försök att belägga tabletter med ett skal, som vid den tiden försökte appliceras under själva pressningen, men som i fallet med de första enterotabletterna gav denna metod inte acceptabelt resultat under lång tid. tid [56] . År 1895 skapades den första kontinuerliga tablettpressen i USA av Crown , vilket markerade början på övergången under den första tredjedelen av 1900-talet från läkemedelstillverkning av tabletter till industriell [57] . För att öka lönsamheten för processen, i början av 1900-talet, modifierades McFerran-pressen - den inkluderade en elektrisk motor och ytterligare stötdämpande enheter , vilket gjorde det möjligt att minska glidningen av tabletter under pressning och öka enhetens produktivitet [58] .

Trots all teknisk utveckling fram till andra världskriget var tabletter inte den dominerande fasta beredningsformen – farmaceuters preferens gavs fortfarande till piller och det fanns en fördom om att tabletter var "ett av de onda som legala apotek lider av" och snart deras popularitet kommer att försvinna [59] . I detta avseende dök den första artikeln om tabletter upp i British Pharmacopoeia .1885, och först 1945 inkluderade den tre nya artiklar om doseringen av den aktiva substansen i denna doseringsform [59] . Det var inte förrän i början av 1950-talet, i kölvattnet av läkemedelsindustrins framväxt [55] , som piller började ersätta dessa traditionella former som produceras på apotek. Vid denna tidpunkt startade den vetenskapliga studien av tablettteknik, pionjär av den amerikanske forskaren Takeru Higuchi ., vars forskning om fysiken i tablettkomprimeringsprocessen har kraftigt utökat kapaciteten hos utvecklarna av denna doseringsform och utrustningstillverkare [54] [60] [61] . Också på 1950-talet lanserades produktionen av tabletter för oral användning, inte bara med normal frisättning, utan även med modifierade sådana, samt tabletter med andra administreringssätt [54] . Parallellt med detta skedde en ytterligare optimering av utrustningen för tablettering och att föra processen till standarden för Good Manufacturing Practice som dök upp i slutet av 1960-talet , vilket gjorde det möjligt att öka produktiviteten för surfplattor och säkerställa deras rätta kvalitet [60 ] . Som ett resultat av dessa förändringar, i början av 2000-talet, började tabletter uppta från 35 till 40 % av världens läkemedelsmarknad [62] [38] , och antalet artiklar om läkemedel i denna doseringsform i Storbritannien Enbart farmakopén år 2000 översteg 300 stycken [61] .

Kvalitetsindikatorer

Efter tillverkningen utsätts tabletterna för en serie tester som är specifika för denna doseringsform, vars utförandemetoder och de tillåtna värdena för resultaten fastställs i relevanta allmänna farmakopémonografier och farmakopéartiklar för företaget [63] . Det första av kontrolltesterna vid pressningsstadiet är en extern undersökning av de färdiga tabletterna, som utvärderar deras form och färg, frånvaron av mekaniska föroreningar och inneslutningar, samt jämnheten och integriteten hos den yttre ytan [64] [65 ] . De huvudsakliga problemen som identifierats i detta skede inkluderar delaminering [66] , klibbighet [67] , förorening av maskinolja från stansar [68] , tablettflisning och splittring [68] och dubbelmärkning [69] . Här utförs även mätningar av surfplattans geometriska parametrar, vilka måste motsvara de som anges av tillverkaren i myndighetsdokumentationen [70] .

Förutom utseendet, efter pressnings- och beläggningssteget, utförs bestämningen av massans enhetlighet för de erhållna tabletterna, under vilken massan av 20 eller 10 utvalda tabletter mäts, beroende på kraven i de ursprungliga farmakopéerna [ 70] [71] . Avvikelser från 5 till 10 procent av den reglerade genomsnittliga tablettvikten är tillåtna, och värdet på den tillåtna avvikelsen minskar med ökande tablettvikt [71] . Vid kontinuerlig tablettproduktion utförs kontroll av automatiska enheter på produktionslinjen [70] .

Även under tillverkningen väljs tabletter för att bestämma krosshållfastheten [63] . Denna indikator har inga etablerade parametrar i farmakopéer och kan variera för olika tabletter beroende på hur de används: till exempel bör sugtabletter vara hållbara för att förlänga tiden för läkemedelsadministrering, och orala dispergerbara tabletter, tvärtom, bör vara relativt mjuk för att säkerställa omedelbar frisättning av den aktiva substansen [72] . Minimistyrkan för standardtabletter för oral administrering anses vara värden över 90 N; om det är nödvändigt att belägga tabletterna med ett skal ska deras styrka vara minst 120 N [63] .

En annan indikator som utvärderar tablettstyrkan är sprödhet [72] . Detta kriterium utvärderas genom ett test där tabletter placeras i en standardiserad skoveltrumma av syntetisk polymer [73] . Denna trumma roterar i vertikalt läge med konstant hastighet under den tid som anges av standarden på en specialiserad anordning [73] , varefter vikten av tabletterna jämförs före och efter testet [72] . Tillåten är massaförlusten till följd av testning med högst 1 % [72] . Denna parameter är viktig för att utvärdera styrkan hos tabletter innan de beläggs, men redan belagda tabletter utsätts inte för detta test igen [74] . Den höga krosshållfastheten resulterar i låg tablettsprödhet [75] .

För att utvärdera implementeringen av tabletter med deras egenskaper som en doseringsform, utförs tester för sönderdelning, upplösning och doseringsnoggrannhet [63] . I slutet av 1800-talet uppfattades absorptionen av tabletter och piller som direkt beroende av upplösningen av deras aktiva substanser i ett vattenhaltigt medium, och först i början av 1930-talet började de första experimenten fastställa en korrelation mellan in vitro och in vivo [76] . Dessa studier ledde till utvecklingen av tabletts desintegrationstest på 1950-talet, som ingick i den 15:e upplagan av USP., varefter det ingick i andra farmakopéer [76] . I detta test placeras tabletter i en cylindrisk korg som innehåller tre eller sex celler (en för varje tablett) med en nätbotten för att avlägsna sönderfallna tablettpartiklar [75] . Korgen som förbereds för testet nedsänks vertikalt och lyfts med jämna mellanrum i ett medium uppvärmt till 37 ° C, vilket kan vara renat vatten, 0,1 M saltsyralösning , buffertlösningar [75] eller magsaft [77] . Under testet utsätts tabletterna för vätskor och bryts upp i separata fragment som gradvis lämnar cellerna - slutet av testet är det ögonblick då hela tabletten helt har lämnat cellen som tilldelats den. Odragerade tabletter enligt farmakopéernas krav ska sönderfalla inom högst 15 minuter efter detta test, filmdragerade tabletter - inom 30 minuter i vatten [75] . Enteriska tabletter testas i sura och alkaliska miljöer [78] och bör inte sönderfalla inom 2 timmar i sur lösning [75] . Andra typer av tabletter har olika standardvärden för tiden för att klara sönderfallstestet, beskrivet i relevanta farmakopéartiklar [79] . Sedan början av 1980-talet har sönderfallstestet fått ett alternativ i form av tablettupplösningstestet, eftersom det har blivit allmänt accepterat bland farmaceuter att sönderfall inte är direkt relaterat till absorption in vivo [80] . Senare återupptogs praxis att mäta sönderfall av tabletter, eftersom fall av beroende av upplösningen av tabletter på sönderfallstiden identifierades [80] .

Själva upplösningstestet är avsett att bestämma mängden läkemedel som måste släppas ut i upplösningsmediet inom en angiven tid [81] . Tablettupplösningshastigheten anses vara en av de mest signifikanta vid bedömning av kvaliteten på färdiga tabletter [81] [75] . Förutom sönderdelningstestet utförs det vid 37°C i speciella isolerade behållare fyllda med ett avluftat medium [75] , som kan vara renat vatten, buffertlösningar, 0,1 M saltsyralösning [71] . Ytaktiva ämnen och enzymer kan tillsättas media för att säkerställa upplösning av svårlösliga ämnen [82] . Det finns sju olika typer av kammare för upplösningstestning, vilka väljs beroende på den färdiga beredningsformens fysikalisk-kemiska egenskaper [83] . Dessa inkluderar enheter:

Alla sju typer av enheter presenteras i USP, men vissa av dem är inte igenkända i andra farmakopéer (till exempel är "gungningscylinder"-anordningen inte tillåten i den japanska farmakopén ) [88] . Tiden för testet kan variera från 30 minuter till 2 timmar beroende på vilken typ av tablett som testas och normerna för den farmakopéartikel som reglerar testet [71] . I allmänhet anses en tablett ha klarat testet om vid standardtiden mängden av den aktiva substansen som har passerat i lösning är minst 75 % (enligt Ryska federationens statliga farmakopé ) [89] eller 85 % (enligt US Pharmacopoeia och European Pharmacopoeia , samt harmoniseradedokument med dem) från det värde som anges av tillverkaren [71] . För tabletter med förlängd frisättning utförs testet för att bekräfta överensstämmelse med läkemedlets upplösningsprofil över tid över flera intervall [71] . När det gäller enterotabletter utförs testet i två steg, surt och alkaliskt (buffert) medium [90] . För en preliminär bedömning av bioekvivalensen av generika till originalläkemedlen för tabletter kan ett jämförande upplösningskinetiktest utföras, där likhetsfaktorn för det reproducerade läkemedlet bestäms, vilket bör ligga i intervallet från 50 till 100 % [91] .

Doseringslikformighet bestäms genom att mäta innehållet av den aktiva substansen i tio slumpmässigt utvalda tabletter från en batch [71] . Standardavvikelsen för tablettens faktiska dosering från den som anges av tillverkaren bör inte överstiga 6 %, och innehållet av den aktiva substansen bör motsvara standarden inom 15 % [70] . Vid upptäckt av fall som inte uppfyller standarderna kan den producerade satsen tabletter avvisas [92] .

Anteckningar

  1. ↑ The Japanese Pharmacopoeia (XVII edition) Engelsk version Förord  ​​. Läkemedels- och medicintekniska myndigheten(1 april 2016). Arkiverad från originalet den 19 juni 2018.
  2. ↑ 1 2 Revision av Monograph on Tablets (Slutlig text för tillägg till The International Pharmacopoeia  ) . Världshälsoorganisationen (1 mars 2011). Arkiverad från originalet den 19 februari 2018.
  3. ↑ 1 2 EP, 2018 , sid. 4790.
  4. ↑ 1 2 Tabletter // United States Pharmacopeia and National Formulary 2019 : [ eng. ]  / United States Pharmacopeial Convention. - North Bethesda, MD: United States Pharmacopeial Convention, 2018.
  5. ↑ 1 2 3 GF XIV, 2018 , sid. 1939.
  6. ↑ 1 2 3 Ansel, 2010 , sid. 225.
  7. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Qiu, 2017 , sid. 929.
  8. ↑ 1 2 Kedik, 2011 , sid. 25.
  9. ↑ 12 Qiu , 2017 , sid. 931.
  10. ↑ 12 Qiu , 2017 , sid. 932.
  11. ↑ 1 2 3 Qiu, 2017 , sid. 933.
  12. ↑ 12 Qiu , 2017 , sid. 934.
  13. ↑ 1 2 Turkoglu, 2006 , sid. 484.
  14. ↑ Mittal, 2017 , sid. 47.
  15. ↑ Lieberman, 1989 , sid. 88.
  16. ↑ 1 2 3 4 5 Lieberman, 1989 , sid. 89.
  17. ↑ 1 2 Lieberman, 1989 , sid. 90.
  18. ↑ Kedik, 2011 , sid. 88.
  19. ↑ 1 2 3 4 Lieberman, 1989 , sid. 93.
  20. ↑ Lieberman, 1989 , sid. 94.
  21. ↑ Lieberman, 1989 , sid. 96.
  22. ↑ 1 2 Lieberman, 1989 , sid. 97.
  23. ↑ Turkoglu, 2006 , sid. 485.
  24. ↑ Turkoglu, 2006 , sid. 486.
  25. ↑ Lieberman, 1989 , sid. 105.
  26. ↑ 1 2 3 4 Turkoglu, 2006 , sid. 487.
  27. ↑ Kedik, 2011 , sid. 153.
  28. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Turkoglu, 2006 , sid. 488.
  29. ↑ 1 2 Lieberman, 1989 , sid. 110.
  30. ↑ 1 2 Lieberman, 1989 , sid. 115.
  31. ↑ 1 2 Turkoglu, 2006 , sid. 489.
  32. ↑ Lieberman, 1989 , sid. 112.
  33. ↑ Lieberman, 1989 , sid. 114.
  34. ↑ Kedik, 2011 , sid. 167.
  35. ↑ 1 2 3 Lieberman, 1989 , sid. 116.
  36. ↑ Lieberman, 1989 , sid. 117.
  37. ↑ Lieberman, 1989 , sid. 120.
  38. ↑ 12 Patel , 2006 , sid. 2.
  39. ↑ George Griffenhagen. Apotekarens verktyg : 6. Pillmaskiner : [ eng. ] // Journal of the American Pharmaceutical Association. - Cambridge, MA: Elsevier , 1956. - Vol. 17, nr. 8. - P. 530-533. - doi : 10.1016/S0095-9561(16)34113-5 .
  40. ↑ 1 2 3 Griffenhagen, 1956 , sid. 810.
  41. ↑ 1 2 3 4 Griffenhagen, 1956 , sid. 811.
  42. ↑ Kebler, 1914 , sid. 822.
  43. ↑ 12 Wilkinson , 1971 , sid. 71.
  44. ↑ 12 Wilkinson , 1971 , sid. 69.
  45. ↑ 1 2 3 Kebler, 1914 , sid. 824.
  46. ↑ Kebler, 1914 , sid. 825.
  47. ↑ González Bueno, 2008 , sid. 206.
  48. ↑ Kebler, 1914 , sid. 834.
  49. ↑ 1 2 Kebler, 1914 , sid. 833.
  50. ↑ 1 2 Antonio González Bueno. innovation vs. tradition: valet av en europeisk väg mot farmaceutisk industrialisering, 1800- och 1900-talen  : [ eng. ]  / Antonio González Bueno, Raúl Rodríguez Nozal // Anales de la Real Academia Nacional de Farmacia. - Madrid : Real Academia Nacional de Farmacia, 2010. - Vol. 76, nr. 4. - s. 459-478.
  51. ↑ 1 2 3 Griffenhagen, 1956 , sid. 812.
  52. ↑ 1 2 Kebler, 1914 , sid. 821.
  53. ↑ Lieberman, 1989 , sid. 341.
  54. ↑ 1 2 3 William H. Helfand. Utveckling av farmaceutiska orala doseringsformer ]  / William H. Helfand, David L. Cowen // Apotek i historia. - N. Y  .: American Institute of the History of Pharmacy, 1983. - Vol. 25, nr. 1. - S. 3-18.
  55. ↑ 1 2 Kumpugdee-Vollrath, 2011 , sid. 5.
  56. ↑ Kumpugdee-Vollrath, 2011 , sid. fyra.
  57. ↑ González Bueno, 2008 , sid. 210.
  58. ↑ González Bueno, 2008 , sid. 211.
  59. ↑ 12 Swarbrick , 2007 , sid. 3653.
  60. ↑ 1 2 J. Conceição. Teknologiska hjälpämnen i tabletter: Studie av flöde: egenskaper och komprimeringsbeteende: [ eng. ]  / J. Conceição, M. Estanqueiro, MH Amaral … [ et al. ] // American Journal of Medical Sciences and Medicine. - Newark, DE: Science and Education Publishing, 2014. - Vol. 2, nr. 4. - S. 71-76. - doi : 10.12691/ajmsm-2-4-2 .
  61. ↑ 12 Swarbrick , 2007 , sid. 3684.
  62. ↑ Augsburger I, 2008 , sid. v.
  63. ↑ 1 2 3 4 Turkoglu, 2006 , sid. 493.
  64. ↑ Kedik, 2011 , sid. 543.
  65. ↑ Qiu, 2017 , sid. 942.
  66. ↑ Augsburger III, 2008 , sid. 37.
  67. ↑ Augsburger III, 2008 , sid. 38.
  68. ↑ 1 2 Augsburger III, 2008 , sid. 39.
  69. ↑ Augsburger III, 2008 , sid. 40.
  70. ↑ 1 2 3 4 Ansel, 2010 , sid. 232.
  71. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Turkoglu, 2006 , sid. 495.
  72. ↑ 1 2 3 4 Ansel, 2010 , sid. 233.
  73. ↑ 1 2 Augsburger III, 2008 , sid. 209.
  74. ↑ Kedik, 2011 , sid. 538.
  75. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Turkoglu, 2006 , sid. 494.
  76. ↑ 1 2 Augsburger III, 2008 , sid. 153.
  77. ↑ Kedik, 2011 , sid. 555.
  78. ↑ Kedik, 2011 , sid. 554.
  79. ↑ Ansel, 2010 , sid. 234.
  80. ↑ 1 2 Augsburger III, 2008 , sid. 155.
  81. ↑ 12 Ansel , 2010 , sid. 235.
  82. ↑ Kedik, 2011 , sid. 561.
  83. ↑ Augsburger III, 2008 , sid. 158.
  84. ↑ 1 2 Augsburger III, 2008 , sid. 161.
  85. ↑ 1 2 Augsburger III, 2008 , sid. 162.
  86. ↑ 1 2 Augsburger III, 2008 , sid. 163.
  87. ↑ Augsburger III, 2008 , sid. 164.
  88. ↑ Augsburger III, 2008 , sid. 184.
  89. ↑ GF XIV, 2018 , sid. 2177.
  90. ↑ Kedik, 2011 , sid. 564.
  91. ↑ Vinod P. Shah. In vitro upplösningsprofiljämförelse—statistik och analys av likhetsfaktorn, f2  : [ eng. ]  / Vinod P. Shah, Yi Tsong, Pradeep Sathe … [ et al. ] // Farmaceutisk forskning. - N. Y  .: Springer Verlag , 1998. - Vol. 15, nr. 6. - P. 889-896. - doi : 10.1023/A:1011976615750 .
  92. ↑ Kedik, 2011 , sid. 565.

Litteratur

  Gå till Wikidata-objektet  Ordböcker och uppslagsverk