Cytokinstorm eller hypercytokinemi är ett potentiellt dödligt immunsvar som kännetecknas av snabb proliferation och ökad aktivitet av T-celler , makrofager och naturliga mördarceller , med frisättning av olika inflammatoriska cytokiner och kemiska mediatorer av försvarsceller [1] . Kärnan i tillståndet är produktionen av ett stort antal inflammatoriska mediatorer, vilket leder till aktivering av immunceller och frisättning av en ny del av mediatorer av de senare på grund av närvaron av en okontrollerad positiv feedback mellan dessa processer [2 ] . Den onda cirkeln orsakar förstörelsen av vävnaderna i fokus för inflammation, medan reaktionen sprider sig till närliggande vävnader och, när den utvecklas, blir systemisk och täcker hela kroppen som helhet [3] .
Cytokinstormssyndrom beskriver olika patologiska tillstånd med en liknande klinisk fenotyp .systemisk inflammation [2] . Cytokinstormen kan vara allvarlig och leda till multipel organsvikt , hyperferritinemi och, om den lämnas obehandlad, ofta död [2] [4] . Kan uppstå som ett resultat av infektioner , reumatiska eller autoimmuna sjukdomar, cancer och andra sjukdomar, samt efter vissa typer av immunterapier [4] [5] . Ofta förblir cytokinstormssyndrom hos patienter okända, och evidensbasen för behandling saknas [5] .
Historiskt sett var den första representanten för cytokinstormssyndromet, upptäckt av läkare, sepsis [2] . Cytokinstormsyndrom inkluderar också hemofagocytisk lymfohistiocytos., makrofagaktiveringssyndrom[6] , cytokinfrisättningssyndrom [7] . I allvarliga fall av covid-19 observeras också förhöjda nivåer av cytokiner, vilket karakteriseras som en cytokinstorm [8] .
Det finns ingen exakt definition av begreppet "cytokinstorm", i bred mening, det förstås som en hyperinflammatorisk reaktion, där interferoner , interleukiner , tumörnekrosfaktorer , kemokiner och några andra mediatorer frisätts aktivt. I det här fallet innebär cytokinstormen att orsaka skada på kroppens egna celler på grund av frisättningen av cytokiner [9] . Cytokinstorm känns lätt igen vid hyperinflammatoriska sjukdomar genom förhöjda nivåer av cytokiner i frånvaro av en patogen, men vid infektionssjukdomar blir tolkningen svår, eftersom den inflammatoriska reaktionen både hjälper till att bli av med patogenen och skadar kroppen [10] .
Termen "cytokinstorm" används ofta omväxlande med cytokinfrisättningssyndrom , men syndromen har olika egenskaper. Cytokinfrisättningssyndrom används ofta i relation till kroppens svar på olika terapier där immunsystemet är överaktiverat (t.ex. CAR T- cellsterapi ), och kännetecknas av en fördröjning av symtomdebut på dagar eller veckor, och dess främsta mediator är interleukin-6 (IL-6). Cytokinstorm kan också vara en läkemedelsreaktion, men kännetecknas av överdriven systemisk inflammation och hemodynamisk instabilitet , och de huvudsakliga mediatorerna är tumörnekrosfaktor alfa (TNF-α) och interferon gamma [11] . Den utbytbara användningen av termerna "cytokinstorm" och "cytokinfrisättningssyndrom" har lett till användningen av starka immunmodulerande medel avsedda för cytokinfrisättningssyndrom under covid-19-pandemin i allvarliga fall av sjukdomen, trots att nivån av IL-6 i fallet med COVID-19 var storleksordningar lägre [9] .
Huvudsymptomet i de flesta fall är feber i kroppstemperaturen, i svåra fall kan temperaturen stiga till höga värden [10] .
I allmänhet kan symtom inkludera [10] :
Andningssymtom kan förekomma, inklusive hosta och andnöd. Fall av cytokinstorm kan snabbt utvecklas till en allvarlig form [10] .
Cytokinstorm kan vara svår att särskilja mot bakgrunden av den ursprungliga sjukdomen på grund av likheten mellan de pågående processerna. Kliniska egenskaper kan inkludera ihållande feber, splenomegali , hepatomegali med leverdysfunktion, lymfadenopati , koagulopati , cytopeni , hudutslag och olika neurologiska symtom [12] .
Med disseminerad intravaskulär koagulation kan vaskulär obstruktion, blödning, hypoxi , hypotoni, homeostasstörning , vasodilatorschock och död inträffa [10] . I fall med luftvägssymtom är progression till akut andnödsyndrom möjlig [10] .
Förutom stödbehandling [13] kan behandlingen av cytokinstorm utföras genom immunsuppression , tillsammans med försök att kontrollera sjukdomen som orsakade denna störning eller provocerande faktorer [14] . Understödjande vård inkluderar intensivvård för instabil hemodynamik , stöd för kroppen i strid med funktionen hos vissa organ och korrigering av koagulopati , dock är det osannolikt att enbart stödåtgärder är tillräckliga för att återställa homeostas utan att påverka orsakerna till cytokinstormen [13] . Vid sepsis på grund av infektion kan stödbehandling och antimikrobiell behandling vara tillräcklig [15] .
| Syndrom | Patologiska effektorer | Potentiell riktad terapi |
|---|---|---|
| Familjär hemofagocytisk lymfohistiocytos | CD8+ T-lymfocyter , IFN-y , IL-33 | T-cellsfunktionshämmare, IFN-y-neutralisering, IL-33-receptorblockerare |
| Epstein-Barr-virus-associerad hemofagocytisk lymfohistiocytos | Viremia , IFN-y | Terapi för att minska antalet B-lymfocyter |
| Makrofagaktiveringssyndrom associerat med systemisk juvenil idiopatisk artrit | IL-1β , myelocyt autoimmunt svar , IFN-y | IL-1β- blockerare , IFN-y-neutralisering |
| NLRC4-gen - relaterat makrofagaktiveringssyndrom | IL-18 , IL-18 inducerbar IFN-y | Interleukin-18 bindande proteinIFN-y-neutralisering |
| Cytokinfrisättningssyndrom | IL-6 , makrofager | IL-6-blockerare, IL-6-neutralisering |
Behandling av en cytokinstorm orsakad av virus kan vara utmanande eftersom den kan orsakas av olika typer av virus, överföringsvägar, infektionsplatser, patogenes och frigjorda cytokiner kan skilja sig åt [16] .
Det första uppträdandet av termen "cytokinstorm" i litteraturen var förmodligen 1993 när man beskrev transplantat-mot-värd-sjukdom.[17] där det användes för att beskriva det kaotiska patofysiologiska tillståndet [18] som åtföljde organtransplantation [19] .
Inom infektionsforskning började termen användas med rapporter om cytomegalovirus år 2000, och senare i rapporter om Epstein-Barr-virus- associerad hemofagocytisk lymfohistiocytos, en grupp A streptokockinfektion., influensavirus , smittkoppor och allvarligt akut respiratoriskt syndrom . I den vetenskapliga litteraturen har termen blivit vanligare sedan 2005 i samband med aviär influensa [17] . Termen anpassades så småningom för att hänvisa till den onormala produktionen av lösliga mediatorer och den åtföljande immunopatologin efter virus- eller bakterieinfektioner [19] .
Den första representanten för cytokinstormssyndromet, upptäckt av läkare, var sepsis . Slutsatser om att sepsis är mer en reaktion av immunsystemet än effekten av en patogen fördes fram av William Osler 1904 i hans bok "The Evolution of Modern Medicine" (översatt från engelska - "The Evolution of Modern Medicine") [2 ] . Termen "cytokinstormssyndrom" myntades senare för att sammanfatta de olika tillstånd där en inflammatorisk process kan leda till en sjukdom som liknar sepsis [20] .
Böcker
Artiklar i tidningar