| Cytomegalovirus | |
|---|---|
| Mikrobild av en placentainfektion (placental CMV) | |
| ICD-11 | 1D82 |
| ICD-10 | B25 _ |
| ICD-9 | 078,5 |
| Medline Plus | 000568 |
| Maska | D003586 |
Cytomegalovirusinfektion [1] (CMVI) är en human viral infektionssjukdom som orsakas av ett DNA-innehållande humant cytomegalovirus från herpesvirusfamiljen ( Herpesviridae ). [2]
Inom familjen Herpesviridae tillhör HCMV underfamiljen Betaherpesvirinae , som även inkluderar cytomegalovirus som också är patogena för andra däggdjur . [3]
Även om viruspartiklar kan hittas i hela kroppen, är HCMV oftast associerad med spottkörtlarna. [3] I en frisk kropp visar sig viruset inte på något sätt, men det kan vara dödligt för personer med immunbrist : för HIV-infekterade personer , transplanterade och nyfödda. [2] Väl infekterad kan HCMV förbli latent under mycket lång tid.kvarstår i kroppen. Så småningom kan detta leda till utveckling av mucoepidermoid karcinom och andra maligniteter. [fyra]
HCMV finns på alla platser i världen och i alla socioekonomiska grupper. I USA varierar andelen smittade mellan 50 % och 80 % av vuxna. Globalt sett är cirka 40 % av människorna infekterade [5] , vilket indikeras av förekomsten av antikroppar i större delen av den allmänna befolkningen. [2] Andelen seropositiva personer beror på ålder: 58,9 % av individerna i åldern 6 år och äldre är smittade, medan efter 80 år är denna siffra 90,8 %. [6] HCMV drabbar oftast fostret under utveckling och är den vanligaste virala orsaken till fosterskador i industrialiserade länder. Det är vanligare i utvecklingsländer och bland människor med låg socioekonomisk status. Viruset påverkar immunförsvaret avsevärt senare i livet och kan orsaka ökad sjuklighet och dödlighet. [7]
De flesta friska personer infekterade med HCMV efter födseln har inga symtom. [2] Andra utvecklar ett syndrom som liknar infektiös mononukleos , [8] med långvarig feber och mild hepatit . Ont i halsen ofta . När viruset väl är infekterat förblir det latent i människokroppen under hela livet. Det visar sig endast med immunbrist orsakad av droger, en annan infektion eller hög ålder. Infektionsstarten försvinner ofta utan allvarliga symtom, åtföljd av en långvarig asymtomatisk infektion, under vilken viruset finns i T-lymfocyter utan någon uttalad skada. .
Det smittsamma viruset finns i kroppsvätskorna hos alla infekterade personer och kan hittas i urin , saliv , blod , tårar , sperma och bröstmjölk . Virusutsöndring kan ske periodvis utan symtom.
Infektion kan detekteras mikroskopiskt genom att detektera intranukleära inneslutningar. När de färgas med hematoxylin-eosin blir inneslutningarnas kroppar mörkrosa, de kallas "uggleögon". [9]
Det finns riskgrupper som är särskilt mottagliga för viruset. [10] HCMV utgör ett stort hot mot spädbarn (även de ofödda) och personer med allvarliga immunbrister, såsom transplantationsmottagare, de med leukemi eller de som är infekterade med HIV . Hos HIV-positiva personer är manifestationen av cytomegalovirus en indikator på att antalet T-lymfocyter har minskat till ett kritiskt värde.
Under den lytiska cykeln skadar viruset cytoskelettet , vilket orsakar en betydande ökning av celler, vilket är hur viruset hette.
En studie publicerad 2009 undersökte sambandet mellan CMV och högt blodtryck hos möss och antydde att skador på blodkärlens endotelceller som utvecklas med cytomegalovirusinfektion är en av de betydande orsakerna till utvecklingen av åderförkalkning . [11] Forskarna fann också att påverkade celler syntetiserar renin , ett protein som är en del av renin-angiotensinsystemet och ökar blodtrycket . Högt blodtryck anses i sin tur vara en riskfaktor för utveckling av åderförkalkning.
Mekanismen för överföring av viruset från person till person är ännu inte helt känd, men man tror att överföring sker genom saliv, urin, sperma och andra kroppsvätskor. [3] Hur som helst, överföringsprocessen kräver nära, intim kontakt med personen som sprider viruset. Cytomegalovirus kan överföras genom samlag och genom mjölk genom amning , organtransplantationer eller blodtransfusioner . [12] Även om HCMV inte är mycket smittsam, har det visat sig vara vanligt i familjer och dagis . [2]
Material som publicerades 2009 om den andra fasen av kliniska prövningar av cytomegalovirusvaccin visade 50 % effektivitet. Skyddet var inte komplett och många människor, trots att de var vaccinerade, smittades. Ett fall av medfödd CMV-infektion registrerades. [13]
I februari 2021 tillkännagav det amerikanska företaget Moderna utvecklingen av ett undersökande mRNA-vaccin mot cytomegalovirus. [fjorton]
Cytomegalovirusinfektioner är farligast under perinatalperioden och hos personer med immunbrist.
HCMV tillhör gruppen TORCH-infektioner som leder till medfödda patologier. Dessa är toxoplasmos , röda hund , cytomegalovirus och herpes simplex . Mamman infekterar barnet under en primär infektion eller reaktivering av viruset före förlossningen.
Upp till 5/1000 nyfödda är infekterade. 5% utvecklar cytomegali, som liknar röda hund i symtom. Ytterligare 5% utvecklar därefter cerebral förkalkning , åtföljd av en minskning av intelligenskvoten , sensorineural dövhet och psykomotorisk retardation.
Primär cytomegalovirusinfektion hos patienter med nedsatt immunförsvar kan orsaka allvarlig sjukdom. Ett vanligare problem är dock reaktiveringen av ett latent virus.
Cytomegalovirusinfektion är en viktig orsak till sjukdom och död hos patienter med nedsatt immunförsvar, inklusive transplantationsmottagare, patienter som behöver hemodialys , patienter med malignitet , de som är HIV-positiva och de som tar immunsuppressiva medel . Sådana människor bör skyddas så mycket som möjligt från externa källor till viruset för att minimera risken för akut infektion. Om inga åtgärder vidtas kan mottagliga individer bli infekterade genom blodprodukter genom transfusion eller transplantation av infekterade organ.
Hos patienter med försvagat immunförsvar är CMV-relaterade sjukdomar mer akuta.
Sjukdomar som finns hos sådana människor:
Personer som inte är infekterade med CMV men som tar emot organ från en sjuk donator bör få profylaktisk behandling med valganciklovir (helst) eller ganciklovir . Serologisk övervakning kommer också att krävas för att övervaka ökningen av CMV-specifik antikroppstiter. Tidig behandling minskar risken för mottagarens liv.
Cytomegalovirusinfektion är av klinisk betydelse hos immunkompetenta vuxna.
I april 2018 publicerades resultaten av en klinisk fas III-studie av letermovir i The New England Journal of Medicine . Detta läkemedel är indicerat för att förebygga CMVI hos vuxna CMV-seropositiva patienter som har genomgått allogen hematopoetisk stamcellstransplantation . Letermovir är en ny klass av icke-nukleosid CMVI- hämmare (3,4-dihydrokinazoliner) som hämmar virusreplikation genom att binda till dess terminas. Korsresistens med andra läkemedelsklasser är osannolik. Enligt studier utvecklade signifikant färre patienter i letermovirgruppen kliniskt signifikant CMVI (37,5 %) jämfört med placebogruppen (60,6 %). Den terapeutiska effekten av letermovir för att förhindra uppkomsten av kliniskt signifikant CMV-infektion bibehölls vid både hög och låg risk för CMV-aktivering, både 14 veckor (slutförd terapi) och 24 veckor efter transplantation. Dödligheten av olika orsaker bland patienter som behandlades med letermovir var lägre jämfört med placebogruppen vid 24 och 48 veckor efter transplantation. Letermovir är fullt aktivt mot viruspopulationer med resistensmutationer mot CMV DNA-polymerashämmare. Läkemedlet är för närvarande godkänt i USA. [arton]
De flesta cytomegalovirusinfektioner förblir odiagnostiserade på grund av outtryckta symtom, och sällsynta utbrott försvinner ofta utan några yttre manifestationer. Men immunsystemet hos personer som är infekterade med CMV producerar antikroppar mot viruset som kvarstår under hela personens liv. Det finns ett antal laboratorietester som immunologiskt kan detektera dessa antikroppar och därför kan avgöra om infektion har inträffat eller inte. En virologisk forskningsmetod är också möjlig: odling av viruset för att upptäcka en aktiv infektion som finns i urinprover, svalgpinnar, luftrörssköljningar och vävnader. Dessutom kan PCR användas inte bara för att upptäcka viruset, utan också för att bestämma virusmängden . Metoden för indirekt immunfluorescens är också effektiv för att detektera cytomegalovirus PP65-proteiner i perifera blodleukocyter.
Cytomegalovirus pp65-test används i stor utsträckning för att övervaka cytomegalovirusinfektion, inklusive hos gravida kvinnor, och kontroll under antiviral behandling hos patienter med nedsatt immunförsvar. Ett antikroppstest kan upptäcka en infektion fem dagar efter de första symtomen på sjukdomen. Fördelen med denna metod är hastigheten (resultatet blir känt inom några timmar) och det faktum att bestämningen av pp65-antigenet gör det möjligt för läkaren att ordinera behandling i tid. Nackdelen är att ett relativt litet antal prover kan testas på en gång. Detta test är säkert och kan lätt användas på gravida kvinnor. Men på grund av den höga kostnaden är kontinuerlig testning av alla gravida kvinnor inte möjlig och behovet av diagnostik övervägs individuellt i varje fall.
För bästa diagnostiska resultat bör laboratorietester utföras med parade serologiska sera. Det första blodprovet ska tas omedelbart, två veckor senare. Med svåra symtom kan odlingen tas när som helst.
Cytomegalovirusinfektion kan misstänkas hos en person som har symtom på infektiös mononukleos men som är negativ för mononukleos och Epstein-Barr-virus , och om patienten är negativ för hepatit A , B och C , fastän symtomatisk.
ELISA är den mest tillgängliga diagnostiska metoden och används oftast för att mäta antikroppstiter . Det erhållna resultatet kan användas för att fastställa faktumet av en initial, akut infektion eller närvaron av antikroppar erhållna från modern. Andra tester involverar användningen av en mängd olika fluorescerande sera, RNHA , såväl som PCR och latexbindning.
ELISA för CMV-specifika immunglobuliner M är tillgänglig, men inte särskilt tillförlitlig, eftersom den kan ge ett falskt positivt resultat om reumatoid faktor eller större delen av IgG inte tas bort innan studien påbörjas. Vid virusreaktivering kan CMV-specifikt IgM förekomma i för låg mängd och dess närvaro tyder inte alltid på en primär infektion. Endast isoleringen av viruset från det material som erhållits från det drabbade organet, såsom lungorna, ger entydiga bevis för att sjukdomen orsakas av just cytomegalovirus. Om serologiska tester upptäcker en positiv eller hög IgG-titer behöver detta inte betyda att det är en aktiv CMV-infektion. Men om tester i parade sera visar en fyrfaldig ökning av IgG-antikroppar och en signifikant nivå av IgM-antikroppar, det vill säga det är minst 30 % av IgG, viruset odlas i kulturer av urin eller andra utstryk, alla dessa resultat indikerar närvaron av en aktiv cytomegalovirusinfektion.
Även om riskerna är låga enligt ovan, är cytomegalovirusserumtester en del av standardscreeningtestsatsen för anonyma givare i USA , Storbritannien och många andra länder.
CMV-negativa blodprodukter isoleras ytterligare för transfusion hos spädbarn eller immunförsvagade patienter. Vissa blodtransfusionscentra för register över sådana givare i nödsituationer. [19]
Förekomsten av IgG-antikroppar mot cytomegalovirus i benmärgsdonatorer (hematopoetiska stamceller) är en gynnsam faktor, eftersom donatorcellerna, väl i mottagarens kropp, producerar antikroppar som skyddar den försvagade patienten från cytomegalovirusinfektion.
Hyperimmun cytomegalovirus (humant) immunglobulin (CMV-IGIV) används för behandling . Detta är ett immunglobulin klass G (IgG) som innehåller en standardmängd antikroppar mot cytomegalovirus. Det kan användas för att förhindra cytomegalovirusinfektion i samband med njur-, lever-, lung-, bukspottkörtel- och hjärttransplantation.
Verkningsmekanismen för CMV-IGIV är baserad på att blockera förmågan hos cytomegalovirus att inducera intracellulär aktivering av signalsystemen NF-kappaB, Sp-1, P13-K och produktionen av omedelbara, tidiga och sena virala proteiner. [tjugo]
När det används ensamt eller i kombination med antivirala medel har CMV-IGIV visats:
Behandling med ganciklovir ( Cytovene ) ges till patienter som är nedsatt immunförsvar eller har andra associerade eller livshotande sjukdomar. Valganciclovir ( engelska Valcyte ) är ett antiviralt läkemedel som är effektivt när det tas oralt. Emellertid är dess effektivitet ofta reducerad på grund av uppkomsten av resistenta stammar av viruset. Resistens är associerad med variation i aminosyrarester i UL97-proteinkinas och viralt DNA-polymeras. Foscarnet eller cidofovir ( eng. Cidofovir ), används endast till patienter med cytomegalovirus resistent mot ganciklovir, eftersom dessa läkemedel är nefrotoxiska och orsakar fluktuationer i Ca 2+ eller P-nivåer, Mg 2+ minskar .
Cytomegalovirus (CMV) resistens mot antivirala läkemedel är ett välkänt fenomen som har observerats i både laboratoriemiljö och klinisk miljö. Antiviral-resistenta CMV-infektioner har uteslutande hittats hos immunförsvagade individer, inklusive AIDS-patienter, benmärgs- och solida organtransplanterade mottagare, och patienter med hematologiska maligniteter och individer med primär immunbrist. De flesta av dessa infektioner har beskrivits inträffa hos AIDS-patienter som får långvarig antiviral terapi för CMV-ändorgansjukdom. Antivirala medel som för närvarande är licensierade för behandling av CMV-infektioner inkluderar ganciklovir, foscarnet och cidofovir. CMV-resistens mot ganciklovir är associerad med mutationer i UL97-regionen av det virala genomet och/eller mutationer i det virala DNA-polymeraset. Resistens mot foscarnet och cidofovir är associerad med mutationer i det virala DNA-polymeraset. Den antivirala känsligheten hos CMV-stammar som innehåller DNA-polymerasmutationer beror på den DNA-polymerasregion i vilken mutationerna är lokaliserade. Vissa DNA-polymerasmuterade virus är korsresistenta mot ganciklovir, foscarnet och cidofovir. Insikten om att specifika mutationer i UL97 och UL54 är associerade med antiviral resistens har lett till utvecklingen av molekylära metoder för att detektera mutanta virus. Den här artikeln diskuterar mekanismerna för CMV-resistens mot antivirala läkemedel, laboratoriemetoder för att upptäcka resistent CMV, samt de kliniska aspekterna av infektioner orsakade av antiviralt resistent CMV.
Mikrofotografi av cytomegalovirus placentit.