First pass -effekten ( även känd som first pass-metabolism eller first-pass -metabolism ) är ett läkemedelsmetabolismfenomen där läkemedelskoncentrationen , särskilt när den administreras oralt , reduceras avsevärt innan den når den systemiska cirkulationen [1] [2] . En del av läkemedlet som förloras under absorption är vanligtvis associerat med leverns och tarmarnas väggar.
Anmärkningsvärda läkemedel som upplever en betydande förstapassageeffekt är buprenorfin , klorpromazin , cimetidin , diazepam , etanol (dricker alkohol), imipramin , insulin , lidokain , midazolam , morfin , petidin , propranolol och tetrahydrocannabinol (THC). Tvärtom, effektiviteten hos vissa läkemedel förbättras: till exempel förstärks effekten av THC - den mest studerade aktiva ingrediensen i cannabis - genom att en betydande del omvandlas till 11-hydroxi-THC, vilket resulterar i större effektivitet än originalet. THC.
Förstapassagemetabolism kan ske i levern (för propranolol, lidokain, klometiazol och IGT) eller i tarmen (för bensylpenicillin och insulin ) [3] .
När läkemedlet har svalts absorberas det av matsmältningssystemet och går in i leverns portalsystem . Den förs genom portvenen till levern innan den når resten av kroppen. Levern metaboliserar många läkemedel, ibland till en punkt där endast en liten mängd aktivt läkemedel passerar från levern till resten av cirkulationssystemet . Således kan den första passagen genom levern avsevärt minska läkemedlets biotillgänglighet .
Ett exempel på ett läkemedel där first pass-metabolism är en komplikation och nackdel är det antivirala läkemedlet Remdesivir . Remdesivir kan inte administreras oralt eftersom hela dosen kommer att finnas kvar i levern, med endast en liten del som når den systemiska cirkulationen och inte når organ och celler som påverkas av till exempel SARS-CoV-2 [4] . Av denna anledning administreras Remdesivir intravenöst och går förbi portvenen. Betydande leverextraktion sker dock fortfarande på grund av sekundär metabolism, där en del av det venösa blodet passerar genom leverportvenen och hepatocyterna.
De fyra huvudsystemen som påverkar den första passage-effekten av ett läkemedel är gastrointestinala lumenenzymer , tarmväggsenzymer, bakteriella enzymer och leverenzymer.
Vid läkemedelsutveckling kan läkemedelskandidater ha god läkemedelslikhet men misslyckas med förstapassagemetabolismen eftersom den är biokemiskt selektiv.
Alternativa administreringsvägar , såsom insufflation , suppositorium , intravenös , intramuskulär , inhalationsaerosol , transdermal eller sublingual , undviker första passage-effekten eftersom de tillåter läkemedel att absorberas direkt i den systemiska cirkulationen .
Läkemedel med hög förstapassageeffekt har vanligtvis en signifikant högre oral dos än den sublinguala eller parenterala dosen. Det finns markanta individuella skillnader i oral dos på grund av skillnader i första passage-metabolism, ofta bland flera andra faktorer.
Den orala biotillgängligheten av många känsliga läkemedel verkar vara ökad hos patienter med nedsatt leverfunktion. Biotillgängligheten ökar också om ett annat läkemedel som tävlar om förstapassagemetabolismenzymer (som propranolol och klorpromazin ) administreras samtidigt.