| Alectinib | |
|---|---|
| Alectinib | |
| Kemisk förening | |
| IUPAC | 9-etyl-6,6-dimetyl-8-[4-(morfolin-4-yl)piperidin-1-yl]-11-oxo-6,11-dihydro-5H-benso[b]karbazol-3-karbonitril hydroklorid |
| Grov formel | C30H34N3O2 ∙ H Cl _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 482,62 g/mol (fri basform) och 519,08 g/mol (hydrokloridsalt) |
| CAS | 1256580-46-7 |
| PubChem | 49806720 |
| drogbank | DB11363 |
| Förening | |
| Klassificering | |
| Pharmacol. Grupp | antineoplastisk , proteinkinashämmare |
| ATX | L01XE36 |
| Farmakokinetik | |
| Halveringstid | 32,5 timmar |
| Exkretion | lever, något njure |
| Doseringsformer | |
| kapslar | |
| Administreringsmetoder | |
| oralt | |
| Andra namn | |
| M4, Alecensa | |
| Mediafiler på Wikimedia Commons | |
Alectinib är ett antineoplastiskt medel , en proteinkinashämmare [1] . Det förskrivs till patienter med en bekräftad mutation i ALK-genen (tumöruttryck av anaplastiskt lymfomkinas) med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer[2] [3] . Används i 88 länder inklusive USA , Europa , Japan och Kina [2] . FDAoch EMA godkända som förstahandsbehandling [4] . I Ryssland registrerades alectinib i oktober 2018 [5] , inkluderat av Ryska federationens hälsoministerium i nuvarande kliniska riktlinjer för behandling av maligna neoplasmer i bronkier och lungor , och ingår i listan över vitala och essentiella läkemedel [6] [7] [8] .
Lungcancer (LC) är det allmänna namnet på maligna neoplasmer som börjar i epitelcellerna i luftvägarna och alveolerna . Beroende på den histologiska bilden, det vill säga typen av tumör under ett mikroskop, särskiljs två huvudtyper av LC: småcellig (SCLC) och icke-småcellig (NSCLC) [9] . Den näst vanligaste - den står för 80-85% av fallen av lungcancer [10] . I processen att studera de molekylärgenetiska mekanismerna och orsakerna till utvecklingen av NSCLC, började typer av tumörer att särskiljas beroende på mutationerna som orsakar det. Den vanligaste störningen är en mutation i EGFR-genen (20 % av fallen av NSCLC- adenokarcinom ) [11] . Den andra platsen upptas av skador på ALK-genen - 4-8% av NSCLC, cirka 40 tusen nya fall av ALK-positiv NSCLC registreras årligen i världen. Denna mutation identifierades 2007 och ses oftast hos icke-rökare eller lättrökare runt 52 års ålder [2] [12] [13] [14] .
Metastaser är en frekvent komplikation vid lungcancer , medan neoplasmer i hjärnan står för cirka 16-20% av alla fall av sjukdomen. Vid ALK-positiv NSCLC ökar risken att få metastaser i det centrala nervsystemet (CNS) till 50-60 % [15] .
ALK- mutationen uppstår oftast på grund av en kromosomomläggning ( translokation ) i den korta armen av den 2:a kromosomen och orsakar snabb tillväxt av vissa icke-småcelliga former av LC [16] . Sjukdomen diagnostiseras med en verifierad molekylärgenetisk metod. I fallet med ALK-mutation är riktad terapi mest effektiv: en proteinkinashämmare verkar på receptorn och blockerar dess överuttryck och "tystar ner" tillväxtsignaler [17] .
Alectinib har studerats av det japanska företaget Chugai Pharmaceutical, som har varit majoritetsägt av det schweiziska läkemedelsföretaget Roche sedan 2002 [18] . US Food and Drug Administration ( FDA) godkände Alecensa i december 2015 som en andrahandsbehandling för patienter med ALK-positiv metastaserad NSCLC vars sjukdom fortskridit med crizotinibbehandling [19] [20] [21] [22] i november 2017 , beviljade FDA alectinib förstahandsstatus [23] . European Medicines Agency (EMA) godkände alectinib som ett förstahandsläkemedel i december 2017 efter lanseringen av den öppna fas III-studien ALEX [24] [25] .
I början av 2021 hade flera stora kliniska prövningar av läkemedlet genomförts. Effekten och säkerheten av alectinib har observerats i mer än 5 år. Det presenterades först i två fas I/II-studier NP28673 och NP28761: patienter som tidigare hade behandlats med crizotinib med kemoterapi och vars tumör hade slutat svara på behandlingen byttes till alectinib. En poolad analys publicerad 2018 visade en medianprogressionsfri överlevnad (mFSD) på 8,3 månader. Fas III ALUR-studien visade en fördel med alectinib jämfört med kemoterapi som andrahandsbehandling även hos patienter med sjukdomsprogression på crizotinib. Median-PFS med alectinib var 10,9 månader och med kemoterapi (docetaxel) var endast 1,9 månader [22] .
År 2020 publicerades data från den randomiserade öppna fas III-studien ALEX. Det inkluderade 303 patienter med ALK-positiva stadium IIIB och IV NSCLC som inte tidigare hade fått kemoterapi eller riktad behandling med crizotinib. Patienterna randomiserades lika: den första gruppen fick alektinib i en dos på 600 mg två gånger om dagen, den andra fick crizotinib 250 mg två gånger om dagen. PFS utvärderades - tiden från det att läkemedlet startade till sjukdomens fortskridande eller till döds av någon orsak. Även varaktigheten av svaret, tiden till uppkomsten av hjärnmetastaser jämfördes och läkemedlens säkerhet utvärderades. Som ett resultat var median-PFS för alektinib 34,8 månader jämfört med 10,9 månader för crizotinib. Alectinib penetrerar bra genom blod-hjärnbarriären , påverkar befintliga hjärnmetastaser och minskar risken för nya (84% bättre än crizotinib [26] ). Femårig patientöverlevnad på alectinib har nått 62,5 % jämfört med 45,5 % på crizotinib [12] [27] [2] [4] [28] [29] [30] [31] [32] .
Från och med 2021 är alectinib godkänt i 88 länder som förstahandsbehandling för ALK-positiv metastaserad NSCLC, inklusive USA, Europa, Japan och Kina [2] . I Ryssland registrerades läkemedlet i oktober 2018 under handelsnamnet Alecensa [5] . Ingår i listan över vitala och essentiella läkemedel [33] [7] [8] .
Läkemedlet ordineras som monoterapi för lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer med tumöruttryck av anaplastiskt lymfomkinas (ALK-positiv NSCLC). Alectinib är det föredragna behandlingsalternativet för patienter som nyligen fått diagnosen ALK-positiv NSCLC [19] . Förekomsten av en mutation i ALK-genen bestäms med hjälp av validerade diagnostiska metoder [17] [3] .
I de kliniska riktlinjerna från Ryska federationens hälsoministerium 2021 står det skrivet: "Om en ALK-translokation upptäcks i en tumör, rekommenderas ett av tre läkemedel som första behandlingslinje för NSCLC: alectinib eller ceritinib eller crizotinib. Behandling utförs tills klinisk progression eller utveckling av oacceptabel toxicitet. <...> Om en ALK-mutation detekteras kan utnämningen av alektinib i första behandlingslinjen öka den totala överlevnaden jämfört med crizotinib" [6] . Den behandlande läkaren bestämmer behovet av att justera dosen [3]
Läkemedlet är kontraindicerat i fall av överkänslighet mot alektinib eller andra hjälpämnen. Tillverkaren rekommenderar inte användning under graviditet eller under amning, samt barn under 18 år (effektivitet och säkerhet har inte studerats) [3] [12] .
Med försiktighet ordineras alektinib vid gravt nedsatt njurfunktion och vid sällsynt ärftlig galaktosintolerans , medfödd laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption [ 3] [12] .
Alecenza finns i hårda kapslar innehållande 150 mg alektinib. Den rekommenderade dagliga dosen är 1200 mg, patienten får behandling två gånger om dagen med 600 mg (fyra kapslar åt gången). Kapslarna ska tas oralt med mat och sväljas hela och får inte öppnas eller lösas upp. Kapselns kropp är vit till gulaktig vit, inuti är pulvret vitt eller ljusgult [3] [33] [12] .
Alectinib är en potent , mycket selektiv tyrosinkinashämmare av ALK (anaplastiskt lymfomkinas) och RET (omordnat under transfektion). ALK-receptorn är involverad i cellsignalering, den uttrycks aktivt i den mänskliga embryonalperioden och reglerar tillväxten och utvecklingen av nervceller. När ALK-receptorn binder till en tillväxtfaktorligand ( medkin eller pleiotrofin), utlöses en kaskad av intracellulära reaktioner, vilket leder till celldelning och differentiering . Hos en vuxen är ALK nästan inaktivt och saknas i cellerna i luftvägarna och lungorna [34] . ALK är ursprungligen en proto-onkogen på grund av onkologisk potential, och en mutation gör den till en onkogen. Den vanligaste orsaken är en kromosomomläggning ( translokation ) i den korta armen av den andra kromosomen, när delar av DNA byts ut. En bit av DNA som har ändrat sin plats (vanligtvis EML4), fäst till ALK , utlöser dess uttryck. I processen bildas en patologisk chimär ALK-receptor, som inte längre behöver binda till en ligand, utan den är den ständigt aktiv och skickar signaler för celltillväxt och reproduktion, vilket leder till utvecklingen av onkologisk sjukdom [3] [17 ] [12] .
Läkemedlet alectinib binder till ALK-receptorn och blockerar dess aktivitet. Tumörcellen slutar växa och dela sig och kommer gradvis till apoptos . I både in vitro- och in vivo-studier har alektinib visat sig vara känsligt för ALK-receptormutanter som orsakar resistens mot crizotinib. Dessutom har alectinib förmågan att tränga in i CNS och dröja kvar i det, vilket gör att läkemedlet kan komma in i hjärnan och påverka intrakraniella tumörer, minska dem eller uppnå ett fullständigt svar [3] [12] .
Alectinib fungerar lika på män och kvinnor [26] . Läkemedlet har inte studerats på patienter yngre än 18 år och majoriteten av patienterna i kliniska studier var yngre än 65 år, men analys av användningen av läkemedlet visar att högre ålder inte förändrar arbetet med alectinib [3] .
Den huvudsakliga elimineringsvägen för alektinib är genom levermetabolism . Hos patienter med nedsatt leverfunktion är en ökning av plasmakoncentrationerna av alectinib och/eller dess metabolit M4 möjlig . Läkemedlet utsöndras endast lite av njurarna (<0,2% av dosen), så det finns inga kontraindikationer för patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion. Hos patienter med svår leverinsufficiens ordineras läkemedlet utan dosjustering, men med försiktighet, eftersom studier inte har utförts [3] .
Alectinib tolereras i allmänhet väl av patienter, men kan orsaka förstoppning och myalgi [16] . Vanliga biverkningar av ALK-hämmare (alternativa läkemedel) inkluderar illamående och kräkningar, diarré, förstoppning, trötthet och synförändringar. Följande biverkningar har rapporterats med alektinibbehandling [3] [26] [12] :
Kliniska studier på gravida eller ammande kvinnor har inte utförts. I djurstudier har dock alectinib haft en skadlig effekt på fostret, så patienter eller sexpartner till patienter bör använda mycket effektiva preventivmetoder under behandlingen och i minst 3 månader efter den sista dosen. Patienter bör också avstå från att amma under behandlingen för att eliminera risken för ackumulering av läkemedlet hos spädbarn, med tanke på halveringstiden för alektinib från kroppen och det faktum att de flesta läkemedel går över i bröstmjölken (även om alektinib är bundet till mer än 99 % till plasmaproteiner - dess innehåll i mjölk bör teoretiskt sett vara lågt) [3] [35] [26] [12] .