Gefitinib

Gefitinib ( lat.  Gefitinib ) (ZD1839) är ett onkologiskt läkemedel som används vid behandling av lungcancer. Läkemedlet har utvecklats av AstraZeneca och marknadsförs under varumärket Iressa . Enligt verkningsmekanismen är det en EGFR-hämmare som hindrar signalen från EGFR från att passera genom kaskaden.

Verkningsmekanism

Gefitinib är en första generationens hämmare av kinasdomänen av EGFR-proteinet. Detta protein spelar en viktig roll och är den första länken i MAPK- och JNK-signalkaskaderna som ansvarar för hämningen av apoptos och proliferation. [1] Normalt aktiveras EGFR genom interaktion med epidermal tillväxtfaktor och efterföljande dimerisering. [2] Mutationer i kinasdomänen av EGFR (L858R, ex19del) transformerar kinasdomänen till en permanent aktiv sådan som inte kräver en tillväxtfaktor för aktivering. Detta leder i sin tur till okontrollerad cellproliferation. [3]

Gefitinib konkurrerar med den naturliga ATP -liganden om det ATP-bindande stället i kinasdomänen, vilket förhindrar nedströms fosforylering av RAS -proteinet . [3]

Applikation

Läkemedlet registrerades första gången i Japan 2002.

I USA användes gefitinib ursprungligen till patienter med metastaserande eller lokalt avancerad icke-småcellig lungcancer när platina- och docetaxelbehandling misslyckades. Läkemedlet drogs tillbaka 2005 på grund av bristande bevis för att det ökade patienternas överlevnad. [4] År 2015 godkände FDA användningen av gefitinib som förstahandsbehandling för patienter med metastaserad icke-småcellig lungcancer där tumörerna innehåller EGFR: L858R eller ex19del-mutationer. Förekomsten av mutationer måste bekräftas av ett FDA-godkänt test. [5]

I Europa registrerades läkemedlet 2009 för patienter med metastaserad eller lokalt avancerad icke-småcellig lungcancer där tumörerna innehåller EGFR-mutationer. [6]

I Ryssland registrerades originalläkemedlet 2009 för patienter med metastaserad eller lokalt avancerad icke-småcellig lungcancer där tumörer innehåller EGFR-mutationer. Registreringsnummer - P N016075/01. [7] Läkemedlet ingår i listan över livsviktiga och nödvändiga läkemedel .

Kliniska studier

Effekten och säkerheten av gefitinib som förstahandsbehandling för patienter med metastaserad EGFR-muterad icke-småcellig lungcancer (L858R eller ex19del) visades i en klinisk multicenterstudie. 106 tidigare obehandlade patienter med metastaserad icke-småcellig cancer fick 250 mg gefitinib dagligen. Studiens huvudsakliga prestationsmått var ORR och DOR. Som ett resultat svarade 74 av 106 patienter på behandlingen (ORR = 69,8 %, 95 % konfidensintervall 60,5–77,7 %). Duration of response (DOR) - 8,3 månader, median progressionsfri överlevnad - 9,7 månader (95 % KI 8,5–11,0), median total överlevnad - 19,2 månader. [åtta]

Farmakokinetik

Gefitinib är till 90 % bundet till plasmaproteiner, serumalbumin och α1-glykoprotein i in vitro-tester. Läkemedlet är föremål för betydande levermetabolism, främst genom CYP3A4 . [5]

Biverkningar

Data om biverkningar baseras på den kliniska studien ISEL (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer): [10]

Framväxten av motstånd

Förekomsten av mutationer i EGFR-proteinet hos patienter som tar gefitinib leder till resistens. Den vanligaste mutationen är aminosyraförändringen i position 790 av EGFR från treonin till metionin T790M. Den hypotetiska mekanismen för resistens är en ökning av ATP-affinitet och en förändring i jämvikt mot bindning till ATP snarare än till gefitinib. [elva]

Utgivningsformulär

Filmdragerade tabletter, 250 mg.

Anteckningar

1. ↑ Plotnikov Alexander , Zehorai Eldar , Procaccia Shiri , Seger Rony. MAPK-kaskaderna: signalkomponenter, nukleära roller och mekanismer för nukleär translokation   // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . - 2011. - September ( vol. 1813 , nr 9 ). - P. 1619-1633 . — ISSN 0167-4889 . - doi : 10.1016/j.bbamcr.2010.12.012 .
2. ↑ Sako Yasushi , Minoghchi Shigeru , Yanagida Toshio. Enkelmolekylavbildning av EGFR-signalering på ytan av levande celler  //  Nature Cell Biology. - 2000. - 10 februari ( vol. 2 , nr 3 ). - S. 168-172 . — ISSN 1465-7392 . - doi : 10.1038/35004044 .
3. ↑ 1 2 Yun Cai-Hong , Boggon Titus J. , Li Yiqun , Woo Michele S. , Greulich Heidi , Meyerson Matthew , Eck Michael J. Structures of Lung Cancer-derived EGFR Mutants and Inhibitor Complexes: Mechanism of Activation and Insights into Differential Inhibitor Sensitivity  (engelska)  // Cancer Cell. - 2007. - Mars ( vol. 11 , nr 3 ). - S. 217-227 . — ISSN 1535-6108 . - doi : 10.1016/j.ccr.2006.12.017 .
4. ↑ Information om läkemedelssäkerhet efter försäljning för patienter och  leverantörer . accessdata.fda.gov . Hämtad: 1 juni 2022.
5. ↑ 1 2 Ursprungligt godkännande från USA:  2015 . accessdata.fda.gov . Hämtad: 1 juni 2022.
6. ↑ EMA  - data . ema.europa.eu . Hämtad: 1 juni 2022.
7. ↑ Data från GRLS . grls.rosminzdrav.ru . Hämtad: 1 juni 2022. (ryska)
8. ↑ Douillard JY , Ostoros G , Cobo M , Ciuleanu T , McCormack R , Webster A , Milenkova T. Första linjens gefitinib i kaukasiska EGFR-mutationspositiva NSCLC-patienter: en fas-IV, öppen, enkelarmad studie  (engelska ) .)  // British Journal of Cancer. - 2013. - 21 november ( vol. 110 , nr 1 ). - S. 55-62 . — ISSN 0007-0920 . - doi : 10.1038/bjc.2013.721 .
9. ↑ Swaisland Helen C , Smith Robert P , Laight Alison , Kerr David J , Ranson Malcolm , Wilder-Smith Clive H , Duvauchelle Thierry. Endos kliniska farmakokinetiska studier av Gefitinib  //  Klinisk farmakokinetik. - 2005. - Vol. 44 , nr. 11 . - P. 1165-1177 . — ISSN 0312-5963 . - doi : 10.2165/00003088-200544110-00004 .
10. ↑ Thatcher Nick , Chang Alex , Parikh Purvish , Rodrigues Pereira José , Ciuleanu Tudor , von Pawel Joachim , Thongprasert Sumitra , Tan Eng Huat , Pemberton Kristine , Archer Venice , Carroll Kevin. Gefitinib plus bästa stödjande vård hos tidigare behandlade patienter med refraktär avancerad icke-småcellig lungcancer: resultat från en randomiserad, placebokontrollerad, multicenterstudie (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer  )  // The Lancet. - 2005. - Oktober ( vol. 366 , nr 9496 ). - P. 1527-1537 . — ISSN 0140-6736 . - doi : 10.1016/S0140-6736(05)67625-8 .
11. ↑ Yun Cai-Hong , Mengwasser Kristen E. , Toms Angela V. , Woo Michele S. , Greulich Heidi , Wong Kwok-Kin , Meyerson Matthew , Eck Michael J. T790M-mutationen i EGFR-kinas orsakar läkemedelsresistens genom att öka affiniteten för ATP  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2008. - 12 februari ( vol. 105 , nr 6 ). - P. 2070-2075 . — ISSN 0027-8424 . - doi : 10.1073/pnas.0709662105 .