Lipofuscin

Den aktuella versionen av sidan har ännu inte granskats av erfarna bidragsgivare och kan skilja sig väsentligt från versionen som granskades den 28 september 2019; kontroller kräver 7 redigeringar .

Lipofuscin (lipofuscinum [1] ; från grekiska lipo - "fett" och latin fuscus - "mörkt"), även känt som "åldrande pigment" , är ett gulbrunt autofluorescerande pigment av lipid- och/eller glykoproteinkaraktär som ackumuleras i icke - dela celler olika vävnader och organ hos djur. Cellerna innehåller huvudsakligen i form av granuler omgivna av ett lysosomalt membran, koncentrerat runt kärnan [2] .

Kemisk sammansättning

Aggregat av lipofuscin i celler består av oxiderade kovalent tvärbundna rester av proteiner (30-70%) och lipider (20-50%) [2] , vilket bekräftas av spektrofotometri av isolerade prover [3] . Dessutom, för cellerna i den mänskliga hjärnbarken över 50 års ålder, har närvaron av kolhydratrester i ansamlingarna av lipofuscin visats [4] . Dessutom innehåller lipofuscin metalljoner som järn, aluminium , kalcium, zink, koppar, mangan [3] . Det har visat sig att sammansättningen av lipofuscin inkluderar följande typer av lipider: triglycerider, fria fettsyror, kolesterol , fosfolipider [5] .

Lipofuscin innehåller också fluorescerande föreningar, till exempel N-retinyliden-N-retinylethanolamine (A2E) i retinala pigmentepitel och leverceller [6] .

Pigmentets egenskaper [7]

Lipofuscin har sådana histokemiska egenskaper som sudanofili (på grund av närvaron av lipider i kompositionen, färgad med fettlösliga färgämnen från Sudangruppen ), argyrofili (på grund av närvaron av glykoproteiner i kompositionen, färgad med silversalter), syraresistens (missfärgas inte med oorganiska syror efter färgning, på grund av färgämnets interaktion med en stor mängd lipider i pigmentets sammansättning) och osmiofili (på grund av närvaron av lipider i kompositionen färgas den med osmiumsalter och är synlig som en homogen mörk massa med oregelbunden form med elektronmikroskopi).

En karakteristisk egenskap hos lipofuscin är dess förmåga att autofluorescens. Till exempel, när den exciteras av vågor upp till 400 nm långa (ultraviolett strålning), observeras emission i området 530–650 nm.  

Ackumulering av lipofuscin i celler och dess roll i åldrandeprocessen

Av ett antal skäl anses förekomsten av lipofuscin i celler vara ett tecken på åldrande. År 1959 visades ett positivt linjärt samband mellan en persons ålder och mängden lipofuscin i hans kardiomyocyter [8] . Detsamma visades senare för hundar [9] och flera arter av apor [10] . Dessutom har en negativ korrelation mellan ackumuleringshastigheten för lipofuscin och förväntad livslängd i olika organismer noterats mer än en gång [11] [12] . I studien av kräftdjur används tekniken att bestämma ålder genom mängden lipofuscin i celler [13] .

I postmitotiska celler, under autofagi , ackumulerar lysosomer oxiderade proteiner och lipider som exponeras för reaktiva syrearter (ROS) för att bearbeta dem, men på grund av uppkomsten av många tvärbindningar (till exempel aldehydbroar) som ett resultat av oxidation, sådant material blir oförstörbart och kan inte avlägsnas från cellen genom exocytos [14] [15] .

1992 föreslogs en mekanism för påverkan av oxidativ stress på bildandet av lipofuscin [16] . Enligt denna mekanism tränger ROS, främst H 2 O 2 , som bildas i mitokondrier under arbetet med superoxiddismutas , in i lysosomer som innehåller absorberade makromolekyler och järn, som var en del av metalloproteinerna som tidigare förstördes av lysosomen . Som ett resultat av interaktionen av väteperoxid med järn bildas en hydroxylradikal (under Fenton-reaktionen), som oxiderar makromolekylerna i lysosomen och leder till uppkomsten av tvärbindningar, det vill säga till bildandet av lipofuscin.

Mitokondriell autofagocytos kan bidra till bildandet av lipofuscin [17] . Enligt mekanismen för åldrande av fria radikaler , som föreslogs 1956, är mitokondrier, som är den huvudsakliga källan till ROS i cellen, också i stor utsträckning utsatta för deras skadliga effekter [18] [19] . Skadade mitokondrier kan innehålla oförstörbara oxiderade makromolekyler och producera ROS i ännu större kvantiteter än funktionella organeller, som redan är autofagocyterade, vilket bidrar till bildningen av lipofuscin, vilket bekräftas av det höga innehållet av c -subenheten av mitokondriellt ATP-syntas i neuronalt lipofuscin [20] ] .

Inom ramen för den mitokondrie-lysosomala teorin om åldrande har effekten av lipofuscinaggregat på cellulära funktioner, åldrande och död beskrivits [21] . Ansamlingen av icke-nedbrytbart lipofuscin leder till en ökning av lysosomer. Syntesen av lysosomala lytiska enzymer fortsätter, men de flesta av dem går till spillo av lipofuscininnehållande lysosomer, medan lipofuscinfria funktionella lysosomer saknar enzymer för att förstöra absorberade makromolekyler och organeller, vilket bidrar till bildandet av lipofuscin i dem [22] . Gradvis ackumuleras skadade icke-funktionella mitokondrier i cellerna, för bearbetningen av vilka det inte finns tillräckligt med autofagocytiska resurser, och sedan, som en kompensationsmekanism, börjar cellerna öka i storlek, men denna process har sina begränsningar: till exempel, leverans av näringsämnen till den centrala regionen är svår i stora celler. Som ett resultat dör åldrade postmitotiska celler av brist på ATP.

Utöver ovanstående leder sannolikt ansamlingen av stora mängder lipofuscin och ökningen av lysosomer till ökad känslighet för oxidativ stress [3] . Bildandet av ROS i lipofuscin-innehållande lysosomer kan orsaka skada på det lysosomala membranet med efterföljande inträde av lytiska enzymer i cytoplasman och leda till apoptos eller nekros [23] .

År 2012, för humana fibroblaster med stressinducerat för tidigt åldrande (SIPS), visades det att ackumuleringen av lipofuscin i lysosomer sker som ett resultat av makroautofagi (tidigare beaktades inte de specifika mekanismerna för autofagi som är ansvariga för denna process) [24 ] [25] . När makroautofagi hämmades ökade mängden cytoplasmatiskt lipofuscin i de studerade cellerna, vilket korrelerade med en ökning av nivån av ROS och en minskning av cellviabiliteten.

Tidigare avslöjades förmågan hos lipofuscin i kontakt med cytoplasman att hämma arbetet hos 20S- proteasomen på grund av dess bindning till de yttre regionerna av aggregat som innehåller hydrofoba aminosyrarester [25] [26] . Som ett resultat av denna hämning minskar cellernas förmåga att bearbeta felveckade och skadade proteiner, vilket skadar vitala funktioner och påskyndar åldrandet.

Deltagande i patologiska processer

Accelererad bildning av lipofuscin i celler observeras, till exempel, i neuronala ceroidlipofuscinoser relaterade till lysosomala lagringssjukdomar , såväl som i Alzheimers sjukdom [2] .

Lipofuscins möjliga bidrag till patogenesen av Stargardts sjukdom och åldersrelaterad makuladegeneration studeras också [27] . I näthinnepigmentepitelet är en av komponenterna i lipofuscin A2E, en produkt av vitamin A -transformationer i syncykeln. Denna lågmolekylära substans har rengöringsegenskaper , vilket innebär att den sannolikt kan skada det lysosomala membranet, vilket leder till läckage av lytiska enzymer och celldöd. Dessutom, i näthinnepigmentepitelet, är A2E föremål för fotooxidation , som ett resultat av vilka föreningar som är giftiga för celler bildas.

Hämmare av lipofuscinackumuleringsprocesser

Det är känt att olika ämnen som minskar effekten av oxidativ stress på cellvitalitet bromsar ackumuleringen av lipofuscin. Till exempel minskar centrophenoxin hastigheten för pigmentbildning genom att öka aktiviteten av antioxidantenzymer i cellen, och ginkgo biloba -extrakt har en liknande effekt på ackumuleringen av lipofuscin på grund av dess förmåga att fånga upp hydroxylradikaler [28] [29] .

2012 visades det att remofuscin (soraprazan) inducerar avlägsnande av lipofuscinaggregat från retinala pigmentepitelceller, förmodligen på grund av exocytos, men mekanismen för detta fenomen är inte känd [30] .

Se även

Källor

  1. ↑ Hueck W. Pigmentstudien // Ziegler Beitr Path Anat.. - 1912.
  2. ↑ 1 2 3 K. L. Double, V. N. Dedov, H. Fedorow, E. Kettle, G. M. Halliday. Den jämförande biologin av neuromelanin och lipofuscin i den mänskliga hjärnan  (engelska)  // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2008-06-01. — Vol. 65 , iss. 11 . — S. 1669–1682 . — ISSN 1420-9071 . - doi : 10.1007/s00018-008-7581-9 .
  3. ↑ 1 2 3 R. D. Jolly, B. V. Douglas, P. M. Davey, J. E. Roiri. LIPOFUSCIN I BOVINE MUSKLER OCH HJÄRNAN: EN MODELL FÖR ATT STUDERA ÅLDER PIGMENT (engelska) // Gerontology. - 1995. - T. 41 , nr. Suppl. 2 . — S. 283–296 . — ISSN 1423-0003 0304-324X, 1423-0003 . - doi : 10.1159/000213750 .
  4. ↑ Sebastián H Benavides, Alberto J Monserrat, Silvia Fariña, Eduardo A Porta. Sekventiella histokemiska studier av neuronalt lipofuscin i mänsklig hjärnbark från det första till det nionde decenniet av livet  //  Archives of Gerontology and Geriatrics. - 2002-05-01. — Vol. 34 , iss. 3 . — S. 219–231 . — ISSN 0167-4943 . - doi : 10.1016/S0167-4943(01)00223-0 .
  5. ↑ Ulf T Brunk, Alexei Terman. Lipofuscin: mekanismer för åldersrelaterade ansamlingar och påverkan på cellfunktion12 1Gästredaktör: Rajindar S. Sohal 2Den här artikeln är en del av en serie recensioner om "Oxidativ stress och åldrande." Den fullständiga listan över artiklar finns på tidskriftens hemsida.  (engelska)  // Fri radikal biologi och medicin. - 2002-09-01. — Vol. 33 , iss. 5 . — S. 611–619 . — ISSN 0891-5849 . - doi : 10.1016/S0891-5849(02)00959-0 . Arkiverad från originalet den 3 juli 2019.
  6. ↑ 1 2 Akiko Maeda, Tadao Maeda, Marcin Golczak, Krzysztof Palczewski. Retinopati hos möss inducerad av störd all-trans-retinal clearance *  (engelska)  // Journal of Biological Chemistry. — 2008-09-26. - T. 283 , nr. 39 . — S. 26684–26693 . — ISSN 1083-351X 0021-9258, 1083-351X . - doi : 10.1074/jbc.M804505200 .
  7. ↑ Eduardo A. Porta. Pigments in Aging: An Overview  //  Annals of the New York Academy of Sciences. - 2002. - Vol. 959 , utg. 1 . — S. 57–65 . — ISSN 1749-6632 . - doi : 10.1111/j.1749-6632.2002.tb02083.x .
  8. ↑ BL Strehler, DD Mark, AS Mildvan, MV Gee. Rate And Magnitude Of Age Pigment Accumulation in the Human Myocardium  // Journal of Gerontology. — 1959-10-01. - T. 14 , nej. 4 . — S. 430–439 . — ISSN 0022-1422 . doi : 10.1093 / geronj/14.4.430 .
  9. ↑ JF Munnell, R. Getty. Ackumuleringshastighet av hjärtlipofuscin i den åldrande hunden  // Journal of Gerontology. - 1968-04-01. - T. 23 , nej. 2 . — S. 154–158 . — ISSN 0022-1422 . doi : 10.1093 / geronj/23.2.154 .
  10. ↑ Masatoshi Nakano, Toshiaki Mizuno, Shunji Gotoh. Ackumulering av hjärtlipofuscin hos krabbätande apor (Macaca fasicularis): Samma hastighet av lipofuscinackumulering hos flera arter av primater  // Mechanisms of Aging and Development. — 1993-01. - T. 66 , nej. 3 . — S. 243–248 . — ISSN 0047-6374 . - doi : 10.1016/0047-6374(93)90011-f .
  11. ↑ MRJ Sheehy, JG Greenwood, DR Fielder. Lipofuscin som ett register över "Rate of Living" i en Aquatic Poikilotherm  // The Journals of Gerontology Series A: Biological Sciences and Medical Sciences. - 1995-11-01. - T. 50A , nej. 6 . — s. B327–B336 . - ISSN 1758-535X 1079-5006, 1758-535X . doi : 10.1093 / gerona/50a.6.b327 .
  12. ↑ Hideaki Hosokawa, Naoaki Ishii, Hideyuki Ishida, Kohji Ichimori, Hiroe Nakazawa. Snabba ansamlingar av fluorescerande material med åldrande i en syrekänslig mutant mev-1 av Caenorhabditis elegans  // Mechanisms of Aging and Development. - 1994-06. - T. 74 , nej. 3 . — S. 161–170 . — ISSN 0047-6374 . - doi : 10.1016/0047-6374(94)90087-6 .
  13. ↑ Kerry E. Maxwell, Thomas R. Matthews, Matt RJ Sheehy, Rodney D. Bertelsen, Charles D. Derby. Neurolipofuscin är ett mått på ålder i Panulirus argus, den karibiska havskräftan, i Florida  // The Biological Bulletin. - 2007-08-01. - T. 213 , nej. 1 . — S. 55–66 . — ISSN 0006-3185 . - doi : 10.2307/25066618 . Arkiverad från originalet den 30 november 2021.
  14. ↑ Kiyomi Kikugawa, Tetsuta Kato, Masatoshi Beppu, Akira Hayasaka. Fluorescerande och tvärbundna proteiner bildade av fria radikaler och aldehyd-arter som genereras under lipidoxidation  // Lipofuscin och Ceroidpigment. — Boston, MA: Springer US, 1990. — s. 345–357 .
  15. ↑ Alexei Terman, Ulf T Brunk. Om nedbrytbarheten och exocytosen av ceroid/lipofuscin i odlade hjärtmyocyter från råtta  // Mechanisms of Aging and Development. — 1998-01. - T. 100 , nej. 2 . — S. 145–156 . — ISSN 0047-6374 . - doi : 10.1016/s0047-6374(97)00129-2 .
  16. ↑ Ulf T. Brunk, Charles B. Jones, Rajindar S. Sohal. En ny hypotes om lipofuscinogenes och cellulärt åldrande baserad på interaktioner mellan oxidativ stress och autofagocytos  // Mutationsforskning/DNAging. - 1992-09. - T. 275 , nr. 3-6 . — S. 395–403 . — ISSN 0921-8734 . - doi : 10.1016/0921-8734(92)90042-n .
  17. ↑ V. P. Collins, B. Arborgh, U. Brunk, J. P. Schellens. Fagocytos och nedbrytning av råttlevermitokondrier av odlade mänskliga gliaceller  // Laboratorieundersökning; en tidskrift för tekniska metoder och patologi. — 1980-02. - T. 42 , nej. 2 . — S. 209–216 . — ISSN 0023-6837 . Arkiverad från originalet den 30 november 2021.
  18. ↑ Harman D. Åldrande: en teori baserad på fria radikaler och strålningskemi  // Journal of gerontology. — 1956.
  19. ↑ Enrique Cadenas, Kelvin JA Davies. Mitokondriell generering av fria radikaler, oxidativ stress och åldrande11  // Fri radikal biologi och medicin. — 2000-08. - T. 29 , nej. 3-4 . — S. 222–230 . — ISSN 0891-5849 . - doi : 10.1016/s0891-5849(00)00317-8 .
  20. ↑ M. Elleder, J. Sokolová, M. Hřebíček. Uppföljningsstudie av subenhet c av mitokondriellt ATP-syntas (SCMAS) vid Battens sjukdom och vid orelaterade lysosomala störningar  // Acta Neuropathologica. — 1997-04-18. - T. 93 , nej. 4 . — S. 379–390 . — ISSN 1432-0533 0001-6322, 1432-0533 . - doi : 10.1007/s004010050629 .
  21. ↑ Ulf T. Brunk, Alexei Terman. The mitochondrial-lysosomal axis theory of aging  (engelska)  // European Journal of Biochemistry. - 2002. - Vol. 269 ​​, utg. 8 . — S. 1996–2002 . — ISSN 1432-1033 . - doi : 10.1046/j.1432-1033.2002.02869.x .
  22. ↑ Alexei Terman, Helge Dalen, Ulf T Brunk. Ceroid/lipofuscin-laddade humana fibroblaster visar minskad överlevnadstid och minskad autofagocytos under aminosyrasvält☆  //  Experimentell gerontologi. — 1999-12-01. — Vol. 34 , iss. 8 . — S. 943–957 . — ISSN 0531-5565 . - doi : 10.1016/S0531-5565(99)00070-4 .
  23. ↑ UT Brunk, J. Neuzil, JW Eaton. Lysosomal inblandning i apoptos  // Redoxrapport. — 2001-04-01. - T. 6 , nej. 2 . — S. 91–97 . — ISSN 1351-0002 . - doi : 10.1179/135100001101536094 .
  24. ↑ Annika Höhn, Anna Sittig, Tobias Jung, Stefanie Grimm, Tilman Grune. Lipofuscin bildas oberoende av makroautofagi och lysosomal aktivitet i stressinducerade för tidigt åldrande humana fibroblaster  //  Free Radical Biology and Medicine. — 2012-11-01. — Vol. 53 , iss. 9 . - S. 1760-1769 . — ISSN 0891-5849 . - doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2012.08.591 .
  25. ↑ 1 2 Annika Höhn, Tilman Grune. Lipofuscin: bildning, effekter och roll av makroautofagi  (engelska)  // Redox Biology. — 2013-01-01. — Vol. 1 , iss. 1 . — S. 140–144 . — ISSN 2213-2317 . - doi : 10.1016/j.redox.2013.01.006 . Arkiverad från originalet den 30 november 2021.
  26. ↑ Annika Höhn, Tobias Jung, Stefanie Grimm, Betül Catalgol, Daniela Weber. Lipofuscin hämmar proteasomen genom att binda till ytmotiv  //  Free Radical Biology and Medicine. — 2011-03-01. — Vol. 50 , iss. 5 . — S. 585–591 . — ISSN 0891-5849 . - doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2010.12.011 .
  27. ↑ Janet R. Sparrow, Mike Boulton. RPE lipofuscin och dess roll i retinal patobiologi  //  Experimentell ögonforskning. - 2005-05-01. — Vol. 80 , iss. 5 . — S. 595–606 . — ISSN 0014-4835 . - doi : 10.1016/j.exer.2005.01.007 .
  28. ↑ D. Roy, D.N. Pathak, R. Singh. Effekt av centrophenoxine på de antioxidativa enzymerna i olika regioner av den åldrande råtthjärnan  //  Experimentell Gerontologi. - 1983-01-01. — Vol. 18 , iss. 3 . — S. 185–197 . — ISSN 0531-5565 . - doi : 10.1016/0531-5565(83)90031-1 .
  29. ↑ Shang-Zhen Huang, Yan-Jun Luo, Li Wang, Ke-Yin Cai. Effekt av ginkgo biloba-extrakt på lever hos åldrade råttor  (engelska)  // World Journal of Gastroenterology. - 2005-01-07. — Vol. 11 , iss. 1 . — S. 132–135 . - doi : 10.3748/wjg.v11.i1.132 . Arkiverad från originalet den 30 november 2021.
  30. ↑ Sylvie Julien, Ulrich Schraermeyer. Lipofuscin kan elimineras från näthinnepigmentepitelet hos apor  //  Neurobiology of Aging. — 2012-10-01. — Vol. 33 , iss. 10 . — S. 2390–2397 . — ISSN 0197-4580 . - doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2011.12.009 .