| Lysosomala lagringssjukdomar | |
|---|---|
| I mikrografen , karakteristiska förändringar i strukturen av benmärgen i Gauchers sjukdom - cytoplasman av makrofager liknar skrynkligt silkespapper . Färgad med hematoxylin och eosin | |
| ICD-10 | E 75 - E 77 |
| Maska | D016464 |
| Mediafiler på Wikimedia Commons | |
Lysosomala lagringssjukdomar är det gemensamma namnet för en grupp mycket sällsynta ärftliga sjukdomar orsakade av nedsatt funktion hos lysosomers intracellulära organeller . Dessa enmembranorganeller är en del av cellens endomembransystem och är specialiserade på intracellulär nedbrytning av ämnen: glykogen , glykosaminoglykaner , glykoproteiner och andra. Lysosomala lagringssjukdomar orsakas av en genetiskt betingad brist på lysosomala enzymer , vilket leder till ackumulering av makromolekyler som är substrat av dessa enzymer i olika organ och vävnader i kroppen [1] [2] [3] [4] [5] [6] .
Denna grupp inkluderar mukopolysackaridoser , mukolipidoser , glykogenoser , sjukdomar med ackumulering av lipider, glykoproteiner och andra makromolekyler.
Den kliniska bilden av den första ärftliga sjukdomen från gruppen lysosomala lagringssjukdomar ( Tay-Sachs sjukdom ) beskrevs 1881 [7] .
Sedan, 1882 [8] beskrevs sjukdomen , uppkallad efter den franske läkaren Philippe Gaucher, som först beskrev den.
År 1932 beskrev den holländska läkaren John Pompe typ 2 glykogenos , senare kallad Pompes sjukdom efter honom [9] .
I slutet av 1950-talet och början av 1960-talet upptäckte den belgiske biokemisten Christian de Duve et al., med hjälp av cellfraktionering, lysosomer som cellorganeller [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17 ] [18] [19] [20] [21] [22] ansvarig för delning och användning av makromolekyler. Denna vetenskapliga upptäckt gjorde det möjligt att snart avslöja den patofysiologiska grunden för lysosomala lagringssjukdomar [23] .
Pompes sjukdom var den första ärftliga sjukdomen som identifierades som en lysosomal lagringssjukdom. År 1963 publicerade den belgiske fysiologen och biokemisten Henry Hers ( eng. Henri G. Hers ) ett arbete där han kopplade orsaken till utvecklingen av detta symtomkomplex med α-glukosidasbrist och föreslog att andra genetiska sjukdomar, inklusive mukopolysackaridoser , var associerad med brist på ett eller annat enzym [24] .
Från och med 2014 är mer än 50 lysosomala lagringssjukdomar kända; bland 7000–8000 nyfödda diagnostiseras ungefär en sjukdom av denna grupp [25] [26] . Varje sjukdom individuellt förekommer inte mer än en av 100 000 nyfödda, medan förekomsten av en viss sjukdom i olika populationer kan variera avsevärt [25] . Spridningen av mutationer som leder till någon sjukdom från gruppen lysosomala lagringssjukdomar bestäms av populationsgenetiska faktorer och är först och främst associerad med grundareffekten . En typisk konsekvens av grundareffekten är skillnaden i de vanligaste mutationerna av samma gen i olika genetiskt isolerade populationer och etniska grupper [27] .
De allra flesta lysosomala lagringssjukdomar ärvs på ett autosomalt recessivt sätt , med undantag för tre sjukdomar som är könsbundna . Dessa tre sjukdomar inkluderar Hunters mukopolysackaridos (MPS II) och Fabrys sjukdom , som är recessiva X-länkade sjukdomar , och Danons syndrom [28] , som är en dominant X-kopplad sjukdom [2] [3] [5 ] ] [25] .
De flesta av gruppens sjukdomar är förknippade med en genetiskt betingad dysfunktion av någon av de lysosomala hydrolaserna . Detta leder till en progressiv ackumulering av ett mellanliggande substrat inuti cellen , som normalt bryts ner [28] . Vissa sjukdomar i denna grupp orsakas av störningar i proteiner involverade i vesikulär transport eller i lysosombiogenes. Till exempel, typ II mukolipidos (I-cellssjukdom) orsakas av en defekt i fosfoesteras, som är lokaliserad i Golgi-apparaten , en felfunktion av detta enzym leder till felaktig omdirigering av lysosomala hydrolaser till det extracellulära utrymmet istället för deras transport från Golgi-apparat till lysosomen [29] . Även om lysosomenzymer är proteiner som uttrycks i de allra flesta celltyper, sker onormal ackumulering av substratmakromolekyler i de celler, vävnader och organ som kännetecknas av en ökad förnyelsehastighet av dessa makromolekyler. Den primära ansamlingen av makromolekyler kan leda till sekundära störningar i andra biokemiska och cellulära funktioner, vilket vanligtvis leder till ett allvarligt sjukdomsförlopp i denna grupp [30] .
Eftersom många lysosomala lagringssjukdomar delar en liknande klinisk bild, klassificeras de efter vilken typ av substans som ackumuleras (t.ex. mukopolysackaridoser , glykoproteinoser, sfingolipidoser) [28] .
| Lysosomala lagringssjukdomar | |
|---|---|
| Mukopolysackaridoser (MPS) |
|
| Mukolipidoser (ML) | |
| Sfingolipidoser | |
| Oligosackaridoser |
|
| Vaxartade lipofuscinosisneuroner | |
| Övrig | |
Nedan är klassificeringen, enligt den aktuella ICD ( ICD-10- koden anges ):
| Lysosomala lagringssjukdomar utgör en grupp sällsynta ärftliga metabola sjukdomar [2] [5] : | |||
|---|---|---|---|
| Sjukdom | Kromosom ( gen ) | Brist på enzym | Ackumulerande substrat |
| GM 1 gangliosidos | 3p 21,3 (GLB1) | p-galaktosidas | Gangliosid GM 1 , glykoproteiner , keratansulfat . |
| Tay-Sachs sjukdom med varianter, GM 2 gangliosidos |
15q 23-24 (HEXA) | β-hexosaminidas A | Ganglioside GM 2 |
| Sandhoff syndrom , GM 2 gangliosidos |
5q13 (HEXB) | β-hexosaminidas A och B | Ganglioside GM 2 , en globoside |
| Krabbes sjukdom , galaktosylceramidlipidos | 14q31 (GALC) | Galaktosylceramid-p-galaktosidas | Ökat förhållande mellan galaktoscerebrosid och sulfatid |
| Metakromatisk leukodystrofi , sulfatidlipidos | 22q 13,3 (ARSA) | Arylsulfatas A ( cerebrosidsulfatas ) | Galaktosylsulfatider |
| Brist på proteinaktivatorn för sfingolipidnedbrytning 1 , Niemann-Picks sjukdom , sfingomyelinlipidos |
11p 15,4-p15,1 (SMPD1) 18q 11-q12 (NPC1) 14 24,3 (NPC2) |
Sfingomyelinas (?) Hos vissa patienter, specifika isoenzymer | Sfingomyelin |
| Gauchers sjukdom , glukosylceramidlipidos | 1q22 (GBA) | p-glukocerebrosidas | Glukosylceramid |
| Fabrys sjukdom , trihexosylcerados | Xq 22 (GLA) | a-galaktosidas A | Trihexosylceramid |
| Syra lipasbrist ( Wolmans sjukdom ) | 10q 23,2-23,3 (LIPA) | surt lipas | Kolesterolestrar , triglycerider _ |
| Farbers sjukdom , ceramidasbrist | 8p 22-p21.3 (ASAH) (ASAH1) | Ceramidas | Ceramid |
| Pompes sjukdom , typ 2 glykogenos |
17q 25,2-3 (GAA) | surt maltas | Glykogen |
| surt fosfatasbrist | 11p 11.2 [31] (ACP2 [32] ) | Surt fosfatas | (?) |
| Fukosidos | 1p 34 (FUCA1) | α-fucosidas | Glykopeptider , glykolipider , oligosackarider |
| a-mannosidos | 19cen -q12 (MAN2B1) | α-mannosidas | Oligosackarider |
| β-mannosidos | 4q22 -q25 (MANBA) | β-mannosidas | Oligosackarider |
| Aspartylglucosaminuri | 4q 34,3 [33] (AGA) [34] | Aspartylglukosaminamidas | Aspartylglukosamin , glykopeptider |
| Mukopolysackaridos IH och IS | 4q 16,3 | α-L- iduronidas | Dermatansulfat , heparansulfat |
| Hunters sjukdom , mukopolysackaridos II | Xq 27,3-28 | Iduronosulfatas | Dermatansulfat , heparansulfat |
| Sanfilippo A-syndrom , mukopolysackaridos IIIA | 17q 25,3 | Heparan-N-sulfatas ( sulfamidas ) | Heparansulfat |
| Sanfilippo B-syndrom , mukopolysackaridos IIIB | 17q21 _ | N-acetyl-a-glukosaminidas | |
| Sanfilippo C syndrom , mukopolysackaridos IIIC | 8p 11.1 | Acetyl-CoA : a-glukosaminid-N-acetyltransferas | |
| Sanfilippo D syndrom , mukopolysackaridos IIID | 12q14 _ | N-acetylglukosamin-6-sulfatsulfatas | |
| Morquios syndrom , mukopolysackaridos IV | 16q 24,3 | N-acetylgalaktosamin-6-sulfatsulfatas | Keratansulfat |
| Maroto-Lami mukopolysackaridos VI syndrom | 5q 11-13 (ARSB) | N-acetylhexosamin-4-sulfatsulfatas (arylsulfatas B) | Dermatansulfat |
| β-glukuronidasbrist , mukopolysackaridos VII | 7q 21,1-11 | β-glukuronidas | Dermatansulfat heparansulfat (?) |
| Multipel sulfatasbrist | 3p 26 (SUMF1) | Arylsulfataser A, B och C, andra sulfataser | Sulfatider, mukopolysackarider |
| Sialidos ( mukolipidos I ) |
6p 21.3 | Glykoprotein neuraminidas ( sialidas ) | Sialyloligosackarider |
| I- cellssjukdom ( mukolipidos II ) |
12q 23.3 (GNPTAB) | UDP-N-acetylglukosamin-(GlcNAc): glykoprotein-GlcNaCI-fosfotransferas | Glykoproteiner , glykolipider |
| Gurler pseudopolydystrofi ( mukolipidos III ) | 12q 23.3 (GNPTAB) | UDP-N-acetylglukosamin-(GlcNAc): glykoprotein-GlcNaCI-fosfotransferas | Glykoproteiner , glykolipider |
| Sialolipidos ( mukolipidos IV ) |
19q 13.3-p13.2 (MCOLN1) | Mucolipin-1 (mucolipin-1) | Glykoproteiner , glykolipider |
| cystinos | 17p13 (CTNS) | cystintransportör _ Cystin-Transporter |
cystin |
| Vaxig lipofuscinos av neuroner | |||
| typ 1 | 1p 32 (CLN1) | Palmitoyl- tioesteras | " Vax ", " lipofuscin " |
| typ 2 | 11p 15,5 (TPP1) | Tripeptidylpeptidas 1 | |
| typ 3 | 16p 12,1 (CLN3) | (?) | |
| typ 4 | (CLN6 [35] , DNAJC5) | (?) | |
| typ 5 | 13q21.1 -q32 (CLN5) | (?) | |
| typ 6 | 15q21 -q23 (CLN6) | (?) | |
| typ 7 | 4q28.1 -q28.2 (MFSD8) | (?) | |
| typ 8 | 8p 23 (CLN8) | (?) | |
| typ 9 | (?) | Dihydroceramidsyntas [36] | |
| typ 10 | 11p 15,5 (CTSD) | (?) | |
Särskilda diagnostiska metoder har utvecklats, baserade på ett antal permanenta tecken som kännetecknar lipidackumuleringssjukdomar :
Från och med nu har det blivit möjligt att i populationen identifiera heterozygota bärare av defekta gener som är ansvariga för utvecklingen av dessa sjukdomar, samt att upptäcka sfingolipodystrofi hos fostret [4] .
Förutsättningarna för manifestationen av lysosomala lagringssjukdomar är olika genetiska defekter som leder till utvecklingen av fermentopati - en brist på vissa enzymer som bryter ner vissa makromolekyler i nivå med intracellulära organeller ( lysosomer ). Lysosomala lagringssjukdomar karakteriseras [28] av :
De mest karakteristiska allmänna egenskaperna hos den kliniska bilden för de flesta lysosomala lagringssjukdomar är:
Fram till nyligen var behandlingen av ärftliga lagringssjukdomar uteslutande palliativ . Vetenskapens utveckling har gjort det möjligt sedan 90-talet av XX-talet att påbörja den kliniska korrigeringen av lysosomala lagringssjukdomar med metoden för effektiv och säker enzymersättningsterapi ( Enzyme Replacement Therapy ). Principen för denna terapimetod reduceras till införandet i patientens kropp av en modifierad form av ett enzym som äventyras av genetisk patologi, som har normal aktivitet. Modifiering av formen av det defekta enzymet bidrar till dess ökade permeabilitet in i cellerna i målvävnader, där processen för katalys av hydrolysreaktionen av ackumuleringssubstrat utförs direkt . Men på grund av den korta (flera tiotals timmar) halveringstiden för enzymet i cellen måste enzymersättningsterapi utföras under hela patientens liv [1] .