Fabrys sjukdom

Den aktuella versionen av sidan har ännu inte granskats av erfarna bidragsgivare och kan skilja sig väsentligt från versionen som granskades den 10 juni 2022; verifiering kräver 1 redigering .
Fabrys sjukdom

TEM-mikroskopi visar närvaron av inneslutningar av glykosfingolipider av olika former och storlekar i cellerna i njurens distala tubuli .
ICD-11 5C56.01
ICD-10 E 75,2 ( ILDS E75,25)
MKB-10-KM E75.21 och E75.2
ICD-9 272,7
OMIM 301500
SjukdomarDB 4638
eMedicine neuro/579  derm/707 ped/2888
Maska D000795
 Mediafiler på Wikimedia Commons

Fabrys sjukdom ( Anderson-Fabry disease , eng.  Anderson-Fabry disease ) är en sällsynt genetiskt betingad sjukdom med X-kopplad nedärvning, från gruppen lysosomala lagringssjukdomar . Tidigare trodde man att sättet för nedärvning av Fabrys sjukdom är X-länkad recessiv , men i det nuvarande skedet har tillräckligt med data samlats för att betrakta nedärvningssättet för Fabrys sjukdom som X-länkad dominant med ofullständig penetrans hos kvinnor [1] . Denna sjukdom orsakas av nedsatt sfingolipidmetabolism och har ett brett spektrum av kliniska symtom [2] [3] .

Historisk bakgrund

Eponym

Sjukdomen är uppkallad efter en av dess upptäckare, John Fabry (1 juni 1860 - 29 juni 1930) [4] .

Sjukdomen beskrevs först oberoende av två dermatologer John Fabry (1860-1930) från Tyskland och William Anderson (1842-1900) från Storbritannien [3] :

Epidemiologi

Prevalensen av denna sjukdom är mellan 1 av 40 000 och 1 av 120 000 levande födda barn [5] . Det är således en av de vanligaste (efter Gauchers sjukdom ) lysosomala lagringssjukdomar , förekommer i alla rasgrupper och förekommer med en frekvens av 1 av 117 000 i Australien , 1 av 476 000 i Nederländerna , 1 av 40 000-60 000 män i USA . Vanligare är ett lindrigt, atypiskt sjukdomsförlopp med tecken på skada på ett organ [3] . Vanligtvis (i cirka 95 % av fallen) ärver patienter den defekta genen från en av föräldrarna (man från mamma, kvinna från mamma eller pappa), men cirka 5 % av fallen är förknippade med så kallade de novo -mutationer . [6] Således utesluter inte frånvaron av en familjehistoria av sjukdomen förekomsten av Fabrys sjukdom.

Arv

Den kliniska bilden av Fabrys sjukdom orsakas av mutationer i GLA -genen , som ligger på den långa armen av Xq22 och kodar för enzymet α-galaktosidas A. Nedärvningsmekanismen är könsbunden :

Klinisk bild

Den ständigt växande internationella Fabry-databasen innehåller information om cirka 1200 patienter. Symtom på sjukdomen uppträder ofta i tidig barndom, men på grund av dess ospecificitet är förseningen i diagnos ofta år eller decennier. Med åldern ökar vanligtvis antalet symtom och deras svårighetsgrad.

Särskilj klassisk och icke-klassisk form av Fabrys sjukdom.

Patienternas utseende

Män har ofta en karakteristisk fenotyp som liknar utseendet hos patienter med akromegali : utstående supraorbitala bågar och frontala tuberkler, utskjutande underkäke, förstorade läppar, nedsänkt näsrygg (från 12-14 års ålder) [3] .

Smärta

Smärta av ovanlig karaktär är ett av de vanligaste och första symtomen på Fabrys sjukdom.

Det finns två huvudtyper av smärta:

  • Neuropatisk smärta (akroparestesi). Konstant sveda och stickningar, känsla av obehag. Dessa smärtor påverkar vanligtvis fötter och händer.
  • Fabrys kriser . Svåra, brännande smärtor som uppstår då och då, som uppstår i fötter eller händer och ibland sprider sig till andra delar av kroppen. Dessa smärtor kan vara ganska försvagande och varar från några minuter till flera dagar.

Vädrets förändringar, överhettning av kroppen, stress , träning och trötthet kan alla öka smärtan.

Svettstörningar

En betydande andel av patienterna svettas mindre än normalt (hypohidros) eller svettas inte alls ( anhidros ). Detta kan leda till överhettning av kroppen och värmeintolerans. Det antas att orsaken till denna störning ligger i skadorna på svettkörtlarnas nerver och celler.

Trötthet och träningsintolerans

Vissa patienter tolererar inte fysisk ansträngning, tröttnar snabbt, upplever överhettning även vid måttlig träning. Dessutom kan fysisk aktivitet provocera fram smärtattacker.

Angiokeratomer

Ett av de tidigaste och mest märkbara tecknen på Fabrys sjukdom är små, rödlila, smärtfria papler på huden som kallas " angiokeratomer ". Med åldern ökar antalet angiokeratom hos patienter, och storleken på enskilda delar av utslaget ökar ibland också (upp till 10 mm). Oftast är angiokeratomer belägna i läppar, fingrar och tår, anogenital region (vid puberteten). Det är viktigt att komma ihåg att närvaron av angiokeratom inte är ett patognomoniskt tecken på Fabrys sjukdom, och det observeras även vid medfödd hemorragisk telangiektasi ( Rendu-Weber-Oslers sjukdom), Fordyces sjukdom, Schindlers sjukdom (ärftlig brist på det lysosomala enzymet N- acetyl-alfa-D-galaktosaminidas), fukosidos och sialosidos.

Tratt (virvel) keratopati

Oftalmologisk undersökning med spaltlampa hos patienter med Fabry avslöjar ofta tråkiga gyllene virvelliknande avlagringar av substratet i ögats hornhinna. Dessa avlagringar påverkar som regel inte synskärpan. Vid differentialdiagnosen bör man ta hänsyn till att långvarig användning av amiodaron orsakar samma förändringar i hornhinnan, som försvinner vid utsättande av läkemedlet.

Hjärtdysfunktion

Ackumuleringen av substratet i cellerna i det kardiovaskulära systemet leder till olika störningar, som är en av huvudorsakerna till dödsfall vid Fabrys sjukdom. Patienter klagar över andningssvårigheter och bröstsmärtor, anginaliknande smärta , hjärtklappning. Det vanligaste är vänsterkammarhypertrofi, arytmier .

Njurdysfunktion

Nedsatt njurfunktion förekommer hos en betydande andel barn, många kvinnor och de flesta män med Fabrys sjukdom och leder så småningom till kronisk njursjukdom i slutstadiet hos de flesta drabbade män och vissa kvinnor. Tillsammans med hjärt-kärlsjukdomar är njursvikt en av de främsta dödsorsakerna vid Fabrys sjukdom. De inledande stadierna av njursvikt förblir praktiskt taget obemärkta (patienten klagar inte). Till skillnad från "klassiska" nefrologiska patienter har Fabry-patienter vanligtvis normalt blodtryck , normala eller nära normala serumkreatininnivåer , "minimal" proteinuri , vilket gör det svårt att bedöma graden av njursvikt av en nefrolog som inte har tillräcklig erfarenhet av diagnosen. och behandling av Fabrys sjukdom [7] . För att övervaka och utvärdera njurfunktionen bör alla Fabry-patienter genomgå minst en årlig serie tester, inklusive mätning av protein i urin, serum och urinkreatinin, glomerulär filtrationshastighet och analys av daglig urin [8] .

Hjärna och nervsystem

Fabrys sjukdom har många neurologiska manifestationer. Patienter klagar över yrsel, huvudvärk. Brott mot cerebral cirkulation på grund av ackumulering av sfingolipider resulterar i övergående ischemiska attacker , stroke . Ibland är en tidig stroke det första och enda symptomet på Fabrys sjukdom, vilket måste beaktas när man undersöker orsakerna till alla tidiga stroke hos kvinnor och män [9] . Cerebral ischemi är huvudmekanismen för skada på det centrala nervsystemet vid Fabrys sjukdom; karakteristiska ischemiska stroke , främst i vertebrobasilar bassängen [10] .

Ryktet

Sjukdomen kan påverka hörseln. Patienter kan klaga på ringningar i öronen, och i vissa fall finns hörselnedsättning, som långsamt kan utvecklas eller dyka upp plötsligt.

Problem i den psyko-emotionella sfären

Att leva med svårt smärtsyndrom påverkar ofta patienters mentala tillstånd negativt. Frekvent depression, ångestsyndrom. Enligt resultaten från en studie från 2014 visar manliga patienter en minskning av hastigheten på informationsbehandlingen och förmågan att målmedvetet arbeta [11] .

Diagnostik

Diagnos av Fabrys sjukdom inkluderar en omfattande bedömning av den kliniska bilden, laboratorietester och andra studier (till exempel undersökning av en njurbiopsi för närvaron av podocyter vars lysosomer är fyllda med ett specifikt substrat som är karakteristiskt för Fabrys sjukdom).

På MRT av hjärnan kan tecken som är karakteristiska för Fabrys sjukdom finnas närvarande: på T2-bilden kan det finnas en hyperintens signal i den vita substansen i frontal- och parietalloberna. På den T1-viktade bilden finns en hög signal från den grå substansen i de djupa strukturerna, särskilt den bakre colliculus i thalamus . En isolerad lesion av den bakre tuberkeln i thalamus anses vara patognomonisk för Fabrys sjukdom [12] . Dessutom är vaskulära missbildningar frekventa på MRI, främst representerade av dolichoectasis i vertebrobasilar artären.

EKG visar vänster ventrikulär hypertrofi, förkortning av PR-intervallet (i de tidiga stadierna av sjukdomen) och atrioventrikulär blockering (i de senare stadierna). Ekokardiografi : övervägande koncentrisk vänsterkammarhypertrofi, och i vissa fall - hypertrofi av höger kammare och papillärmuskel. Vid MR av hjärtat observeras sent inträde av kontrast (gadolinium) i den vänstra ventrikelns innervägg [13] .

Särskilda frågeformulär utvecklas som med hög sensitivitet och specificitet gör att läkare kan identifiera patienter med hög sannolikhet att ha Fabrys sjukdom [14] .

För laboratoriediagnostik av Fabrys sjukdom används följande studier:

Bestämning av alfa-galaktosidasaktivitet (enzymodiagnostik)

Vid Fabrys sjukdom är aktiviteten av alfa-galaktosidas i blodet hos män alltid reducerad, och hos kvinnor kan GLA-aktiviteten vara nära den nedre gränsen för normen, något under eller normal, varför enzymanalysen för kvinnor är tyder inte på förekomst/frånvaro av Fabrys sjukdom. Som material för forskning används både flytande blod (i ett provrör med heparin eller EDTA ) och torra blodfläckar. De senare är mycket bekväma för screeningstudier (till exempel neonatal screening ), eftersom torkade blodfläckar är lätta att få, lagra och transportera. Enzymaktivitet bestäms genom fluorimetri eller genom MS-MS .

Sekvensering av exoner och exonregioner av introner av GLA-genen (DNA-diagnostik)

Över fyrahundra mutationer har identifierats som leder till utvecklingen av Fabrys sjukdom, varav de flesta är unika för varje familj . Hos en sjuk man detekteras mutationen i det hemizygota tillståndet, hos en kvinna - i det heterozygota tillståndet. DNA-sekvensering av GLA-genen är den mest exakta metoden för att diagnostisera Fabrys sjukdom, men den är inte tillämpbar för storskalig screening och kan inte användas som ett primärt test på grund av dess höga kostnad (cirka 5 gånger dyrare än enzymdiagnostik). För kvinnor är det att föredra att bedriva DNA-diagnostik, eftersom. Enzymodiagnostik avslöjar inte alltid sjukdomen. När man bekräftar diagnosen och identifierar en mutation i en proband, är det lämpligt att undersöka förekomsten av denna mutation alla släktingar till probandet som kan bära med sig samma X-kromosom.

Kvantifiering av sfingolipider

Ett relativt nytt test som rekommenderas för användning i den komplexa laboratoriediagnosen av Fabrys sjukdom. Den kvantitativa bestämningen av globotriasylsfingosin (Lyso-GB3, Lyso-GL3) är mer avslöjande än den för globotriasylceramid (GB3, GL3). Testet tillåter inte bara att klargöra svåra diagnostiska fall av sjukdomen, utan också att bestämma den mest sannolika formen av sjukdomen (klassisk eller icke-klassisk) [15] . Användbar för patientövervakning som det har visat sig att förbättring mot bakgrund av patogenetisk terapi åtföljs av en minskning av innehållet av Lyso-GL3 i plasma hos patienter [16] [17] . Som material för studien kan du använda inte bara blodplasma utan också mer bekväma torra blodfläckar. Bestämningen av Lyso-GL3 i en torr blodfläck utförs av ARCHIMEDlife-laboratoriet (Wien, Österrike) [18] .

Diagnos av Fabrys sjukdom i Ryssland

I Ryssland utförs enzym- och genetisk diagnostik av Fabrys sjukdom i laboratoriet för ärftliga metabola sjukdomar i Moskva State Scientific Center vid Russian Academy of Medical Sciences [19] och i laboratoriet för molekylärgenetisk diagnostik vid Scientific Center for Children's Health [20] .

Behandling

Vid Fabrys sjukdom används symtomatisk terapi (till exempel smärtstillande medel , antikonvulsiva medel , NSAID kan användas för att lindra smärta ) och etiotropisk enzymersättningsterapi (ERT), som syftar till att minska svårighetsgraden och förebygga symtomen på Fabrys sjukdom. Två läkemedel för ERT av Fabrys sjukdom är registrerade i Ryssland: agalsidase-beta [21] (Fabrazim ® , Genzyme) och agalsidase alfa [22] (Replagal ® , Shayer).

Andra läkemedel: migalastat .

Prognos

Med snabb tillgång till ERT, korrekt övervakning av sjukdomen och efterlevnad av medicinska rekommendationer är prognosen gynnsam.

Kvinnor med Fabrys sjukdom kan få barn. En nyligen genomförd studie visade att vissa symtom på Fabrys sjukdom kan komplicera graviditeten och postpartumperioden (smärtsamma gastrointestinala symtom, akroparestesi, proteinuri, huvudvärk och förlossningsdepression). Även om livshotande komplikationer av graviditet och förlossning inte har identifierats, har en statistiskt signifikant ökning av incidensen av hypertoni bland gravida kvinnor med Fabrys sjukdom visats [23] .

Se även

Anteckningar

  1. ↑ Fabrys sjukdom: Perspektiv från 5 år av FOS . Hämtad 3 oktober 2017. Arkiverad från originalet 10 november 2021.
  2. ↑ James, William D.; Berger, Timothy G.; et al. Andrews sjukdomar i huden: klinisk  dermatologi . - Saunders Elsevier, 2006. - S.  538 . - ISBN 0-7216-2921-0 .  (Engelsk)
  3. ↑ 1 2 3 4 5 Volgina S. Ya Fabrys sjukdom // Praktisk medicin (vetenskaplig och praktisk medicinsk tidskrift), 2012, 62, 7, 75-79 . pmarchive.ru. Hämtad 29 november 2014. Arkiverad från originalet 5 december 2014.
  4. ↑ synd/1761 om vem som hette det?  (Engelsk)
  5. ↑ Mehta A., Ricci R., Widmer U., et al. Fabrys sjukdom definierad: kliniska manifestationer av 366 patienter vid baslinjen i Fabry Outcome Survey  // European  Journal of Clinical Investigation : journal. - 2004. - Mars ( vol. 34 , nr 3 ). - S. 236-242 . - doi : 10.1111/j.1365-2362.2004.01309.x . — PMID 15025684 .  (Engelsk)
  6. ↑ Masahisa Kobayashi et al. Frekvens av de novo-mutationer hos japanska patienter med Fabrys sjukdom . ELSEVIR (2014). Hämtad 23 juli 2015. Arkiverad från originalet 24 september 2015.
  7. ↑ David G. Warnock, MD. Fabrys sjukdom: Nefrologens roll (3 oktober 2012). Hämtad 9 januari 2015. Arkiverad från originalet 9 januari 2015.
  8. ↑ Fabrys sjukdom och njuren (länk ej tillgänglig) . Emory Lysosomal Storage Disease Center. Hämtad 9 januari 2015. Arkiverad från originalet 14 mars 2016. 
  9. ↑ Stroke i Fabrys sjukdom uppstår ofta före diagnos och i frånvaro av andra kliniska händelser .
  10. ↑ Dr Bruno Di Muzio och Dr Frank Gaillard et al. Fabrys sjukdom . radiopedia . Hämtad 31 augusti 2015. Arkiverad från originalet 26 augusti 2015.
  11. ↑ Sigmundsdottir L. Cognitive and psychological functioning in Fabry disease (ENG) // Arch Clin Neuropsychol.. - 2014. - November ( vol. 29 , nr 7 ). - S. 642-650 .
  12. ↑ David F. Moore et al. Ökad signalintensitet i pulvinar på T1-vägda bilder: A Pathognomonic MR Imaging Sign of Fabry Disease (ENG) // AJNR. - 2003. - T. 24 . - S. 1096-1101 . Arkiverad från originalet den 31 december 2016.
  13. ↑ Zaheer Yousef, Perry M. Elliott, Franco Cecchi, Brigitte Escoubet, Ales Linhart, Lorenzo Monserrat, Mehdi Namdar, Frank Weidemann. Vänsterkammarhypertrofi vid Fabrys sjukdom: ett praktiskt tillvägagångssätt för diagnos (ENG) // European Heart Journal. - 2012. - 2 juni. Arkiverad från originalet den 19 september 2016.
  14. ↑ Arning K et al. FabryScan: ett screeningverktyg för tidig upptäckt av Fabrys sjukdom (ENG) // J Neurol.. - 2012. - November ( vol. 259(11) ). - S. 2393-2400 . Arkiverad från originalet den 28 maj 2016.
  15. ↑ Bouwien E Smid et al. Plasma globotriaosylsfingosin i relation till fenotyper av Fabrys sjukdom (ENG) // J Med Genet. - 2015. - Januari.
  16. ↑ Brandy Young-Gqamana et al. Migalastat HCl reducerar globotriaosylsfingosin (Lyso-Gb3) i Fabry-transgena möss och i plasma hos Fabry-patienter (ENG) // PLOS One . - Public Library of Science , 2013. - Mars ( vol. 8 , nr 3 ).
  17. ↑ Mariëlle J. van Breemen et al. Minskning av förhöjd plasmaglobotriaosylsfingosin hos patienter med klassisk Fabrys sjukdom efter enzymersättningsterapi (ENG) // Biochimica et Biophysica Acta. - 2010. - S. 70-76 .
  18. ↑ Första CE-IVD-analysen för lyso-GL-3 (länk ej tillgänglig) (28 juli 2015). Hämtad 26 augusti 2015. Arkiverad från originalet 19 maj 2016. 
  19. ↑ LABORATORIUM AV ÄRFTLIGA SJUKDOMAR AV METABOLISM . Hämtad 9 januari 2015. Arkiverad från originalet 10 januari 2015.
  20. ↑ Federal State Budgetary Scientific Institute "Scientific Center for Children's Health" . Hämtad 9 januari 2015. Arkiverad från originalet 10 januari 2015.
  21. ↑ Agalsidase beta (Agalsidase beta): instruktioner, tillämpning och formel . Hämtad 9 januari 2015. Arkiverad från originalet 9 januari 2015.
  22. ↑ Agalsidase alfa: instruktioner, tillämpning och formel . Hämtad 9 januari 2015. Arkiverad från originalet 10 januari 2015.
  23. ↑ Alexandrea Holmes och Dawn Laney. En retrospektiv undersökning som studerar inverkan av Fabrys sjukdom på graviditet (ENG) // JIMD. - 2015. - Februari ( vol. 21 ). - S. 57-63 .

Länkar

  Gå till Wikidata-objektet  Ordböcker och uppslagsverk
I bibliografiska kataloger