Amiodaron

Amiodaron  är ett läkemedel med en övervägande antiarytmisk effekt.

Historik

Den ryske fysiologen Gleb von Anrep , när han arbetade i Kairo, märkte först de kardioaktiva egenskaperna hos amiodaronprekursormolekylen Kellin. Kellin är ett örtextrakt från växten Khella eller Ammi visnaga , infödd i Nordafrika. Anrep märkte att efter att ha tagit Kellin försvann symtomen på angina pectoris hos en av hans tekniker, även om medlet tidigare hade använts för att behandla olika icke-hjärtsjukdomar. Denna observation har fått den europeiska läkemedelsindustrin att gå samman för att isolera den aktiva substansen. Amiodaron syntetiserades ursprungligen 1961 i Labaz, Belgien, av kemister Tondure och Binom, som utvecklade Kellin-baserade läkemedel.

Farmakologisk verkan

Klass III antiarytmiskt läkemedel ( repolarisationshämmare ) . Det har också antianginal, kranskärlsvidgande, alfa- och betablockerande och hypotensiva effekter. Den antianginala effekten beror på en koronar dilaterande och antiadrenerg effekt, en minskning av myokardial syrebehov . Det har en hämmande effekt på alfa- och beta- adrenoreceptorer i det kardiovaskulära systemet (utan deras fullständiga blockad). Minskar känsligheten för hyperstimulering av det sympatiska nervsystemet , koronar kärltonus ; ökar kranskärlsblodflödet; saktar ner hjärtfrekvensen; ökar energireserverna i myokardiet (på grund av en ökning av innehållet av kreatinsulfat , adenosin och glykogen ). Minskar OPSS och systemiskt artärtryck (vid intravenöst administrering). Antiarytmisk verkan beror på påverkan på elektrofysiologiska processer i myokardiet; förlänger kardiomyocyternas aktionspotential , vilket ökar den effektiva refraktärperioden för förmaken , ventriklarna , AV-noden , His-bunten och Purkinje-fibrerna , ytterligare vägar för att utföra excitation. Genom att blockera inaktiverade "snabba" natriumkanaler har det effekter som är karakteristiska för klass I antiarytmika. Det hämmar den långsamma (diastoliska) depolariseringen av sinusknutans cellmembran , vilket orsakar bradykardi , hämmar AV-överledning (effekten av klass IV-antiarytmika). Det liknar till sin struktur sköldkörtelhormoner . Innehållet av jod är cirka 37 % av dess molekylvikt . Påverkar metabolismen av sköldkörtelhormoner , hämmar omvandlingen av T4 till T3 ( tyroxin -5-dejodinasblockad) och blockerar upptaget av dessa hormoner av kardiocyter och hepatocyter , vilket leder till en försvagning av den stimulerande effekten av sköldkörtelhormoner på myokardiet. Verkningsstarten (även vid användning av "laddande" doser) är från 2-3 dagar till 2-3 månader, varaktigheten av verkan varierar från flera veckor till månader (bestäms i plasma i 9 månader efter avslutad administrering).

Farmakokinetik

Absorptionen är långsam och varierande  - 30-50%, biotillgänglighet  - 30-50%. TCmax - 3-7 timmar Intervallet för terapeutisk plasmakoncentration är 1-2,5 mg / l (men vid bestämning av dosen måste den kliniska bilden också beaktas). Distributionsvolymen är 60 l, vilket indikerar en intensiv distribution i vävnaden. Den har hög fettlöslighet, finns i höga koncentrationer i fettvävnad och organ med god blodtillförsel (koncentrationen i fettvävnad, lever , njurar , myokard är 300, 200, 50 respektive 34 gånger högre än i plasma). Egenskaper hos amiodarons farmakokinetik kräver användning av läkemedlet i höga laddningsdoser. Penetrerar genom blod-hjärnbarriären och moderkakan (10-50 %), utsöndras i bröstmjölk ( 25 % av den dos som mamman får). Kommunikation med plasmaproteiner - 95% (62% - med albumin , 33,5% - med beta-lipoproteiner). Metaboliseras i levern. Huvudmetaboliten  , deetylamiodaron , är farmakologiskt aktiv och kan förstärka den antiarytmiska effekten av huvudföreningen. Möjligen även metaboliseras genom avjodering (vid en dos på 300 mg frisätts cirka 9 mg elementärt jod). Vid långvarig behandling kan jodkoncentrationerna nå 60-80 % av koncentrationen av amiodaron. Det är en hämmare av isoenzymerna CYP2C9, CYP2D6 och CYP3A4 , CYP3A5, CYP3A7 i levern. Med tanke på förmågan att ackumulera och den associerade stora variationen i farmakokinetiska parametrar är data om T1/2 motsägelsefulla. Avlägsnande av amiodaron efter oral administrering utförs i 2 faser: den initiala perioden - 4-21 timmar, i den andra fasen T1 / 2 - 25-110 dagar. Efter långvarig oral administrering är den genomsnittliga T1 / 2 40 dagar (detta är viktigt när du väljer en dos, eftersom det kan ta minst 1 månad att stabilisera den nya plasmakoncentrationen, medan fullständig eliminering kan vara mer än 4 månader). Efter intravenös administrering av amiodaron har dess utsöndring 2 faser: initial T1 / 2 - 8 minuter, i fas 2 - 4-10 dagar. Den slutliga T1/2 för deetylamiodaron är i genomsnitt 61 dagar. Utsöndras med galla (85-95%), mindre än 1% av den orala dosen utsöndras av njurarna (därför, med nedsatt njurfunktion, finns det inget behov av att ändra dosen). Amiodaron och dess metaboliter är inte föremål för dialys .

Indikationer

Behandling och förebyggande av paroxysmala arytmier: livshotande ventrikulära arytmier (inklusive ventrikulär takykardi ), förebyggande av ventrikelflimmer (inklusive efter elkonvertering ), supraventrikulära arytmier (som regel, med ineffektiviteten av W-syndromet, särskilt ineffektiviteten av W-syndromet) ), inklusive paroxysm av förmaksflimmer och fladder ; atriella och ventrikulära extrasystoler ; arytmier mot bakgrund av koronar insufficiens eller kronisk hjärtsvikt , parasystoli , ventrikulära arytmier hos patienter med Chagas myokardit ; angina .

Kontraindikationer

Överkänslighet (inklusive mot jod), SSS, sinusbradykardi , SA-blockad , AV-blockad II-III-stadium. (utan användning av pacemaker ), kardiogen chock , hypokalemi , kollaps , arteriell hypotension , hypotyreos , tyreotoxikos , interstitiell lungsjukdom , intag av MAO-hämmare , graviditet , amning .

Varning

Kronisk hjärtsvikt, leversvikt , bronkial astma , graviditet , hög ålder (hög risk att utveckla svår bradykardi), ålder under 18 år (effektivitet och säkerhet vid användning har inte fastställts).

Doseringsregim

För lindring av akuta rytmrubbningar administreras det intravenöst med en hastighet av 5 mg / kg, hos patienter med kronisk hjärtsvikt - 2,5 mg / kg. Korttidsinfusioner utförs i 10-20 minuter i 40 ml 5 % dextroslösning ; vid behov, upprepa infusionen efter 24 h. Vid långvariga infusioner, 0,6-1,2 g / dag i 0,5-1 l 5% dextroslösning med en hastighet av 150 mg per 250 ml lösning (inkompatibel med andra läkemedel i lösning). Inuti (före måltider) - 0,6-0,8 g i 2-3 doser, efter 5-15 dagar reduceras dosen till 0,3-0,4 g / dag, sedan byter de till underhållsbehandling med 0,2-0,3 g / dag på 1-2 doser. För att undvika kumulering, ta i 5 dagar och ta sedan en paus i 2 dagar. Det går även bra att ta emot under 3 veckor i månaden med en veckas uppehåll. Med angina pectoris: inuti, vid en initial dos på 0,2 g 2-3 gånger om dagen (under eller efter måltider, utan att tugga, med en liten mängd vätska), efter 8-15 dagar, minska till 0,2 g / dag. För vuxna: den genomsnittliga terapeutiska engångsdosen är 0,2 g, den genomsnittliga terapeutiska dagliga dosen är 0,4 g, den maximala engångsdosen är 0,4 g, den maximala dagliga dosen är upp till 1,2 g. Barn: den initiala dagliga dosen är 8-10 mg / kg eller 0,8 g per 1,72 m² / dag i 8-15 dagar, följt av en övergång till underhållsbehandling - 2,5 mg / kg eller 0,2 g per 1,72 m² / dag.

Biverkningar

Från sidan av nervsystemet

Huvudvärk , svaghet, yrsel , depression , trötthet, parestesi , hörselhallucinationer , vid långvarig användning - perifer neuropati , tremor , minnesstörning, sömnstörningar, extrapyramidala manifestationer, ataxi , synneurit , med parenteral användning - intrakraniell hypertoni.

Från sinnesorganen

Uveit , avsättning av lipofuscin i hornhinnans epitel (om avlagringarna är betydande och delvis fyller pupillen  - klagomål av glödande prickar eller en slöja framför ögonen i starkt ljus), näthinnemikroavlossning .

Från sidan av det kardiovaskulära systemet

Sinusbradykardi (refraktär mot m-antikolinergika), AV-blockad, med långvarig användning - progression av kronisk hjärtsvikt, takykardi av piruetttyp, ökad existerande arytmi eller dess förekomst, med parenteral användning - sänkning av blodtrycket.

Från ämnesomsättningens sida

En ökning av nivån av T4 med en normal eller något reducerad nivå av T3, hypotyreos , tyreotoxikos (läkemedelsabstinens krävs).

Från andningsorganen

Vid långvarig användning - hosta , andnöd , interstitiell lunginflammation eller alveolit , lungfibros , pleurit , med parenteral användning - bronkospasm , apné (hos patienter med allvarlig andningssvikt).

Från matsmältningssystemet

Illamående , kräkningar , aptitlöshet , matthet eller smaklöshet, känsla av tyngd i epigastriet , buksmärtor, förstoppning , flatulens , diarré , sällan - ökad aktivitet av "lever" -transaminaser , vid långvarig användning - giftig hepatit , gulsot , kolestas , cirros i levern .

Laboratorieindikatorer

Vid långvarig användning - trombocytopeni , hemolytisk och aplastisk anemi .

Allergiska reaktioner

Hudutslag , exfoliativ dermatit .

Lokala reaktioner

Med parenteral användning - flebit .

Andra

Myopati , epididymit , nedsatt styrka , alopeci , vaskulit , ljuskänslighet ( hyperemi , svag pigmentering av exponerad hud), blyblå eller blåaktig pigmentering av huden, med parenteral användning - feber, ökad svettning.

Överdosering