Fluorokinoloner

Fluorokinoloner  - i vid bemärkelse, en grupp kemikalier, i snäv mening - medicinska substanser med uttalad antimikrobiell aktivitet in vitro och in vivo, och används i stor utsträckning inom medicinen som bredspektrumantibakteriella läkemedel (det vill säga som antibiotika ). Fluorokinoloner förekommer inte naturligt och är helsyntetiska antibiotika, till skillnad från de flesta andra klasser av antibiotika och deras semisyntetiska derivat. När det gäller bredden av spektrumet av antimikrobiell aktivitet, aktivitet och indikationer för användning ligger de nära naturliga antibiotika , men skiljer sig från dem i kemisk struktur och verkningsmekanism.

Historik

På 1960-talet upptäcktes den höga antimikrobiella aktiviteten av nalidixinsyra . Sedan syntetiserades oxolinsyra , med samma verkningsspektrum, men mer aktiv (2-4 gånger in vitro ). I fortsättningen av dessa arbeten syntetiserades ett antal 4-kinolonderivat, bland vilka föreningar innehållande en fluoratom i position 6 (markerad i rött i figuren) och en piperazinring i position 7 (markerad i blått) visade sig vara särskilt aktiva , med eller utan ytterligare substitutioner. Dessa föreningar har kallats fluorokinoloner ; de kan också kallas andra generationens kinoloner .

Klassificering

1. Genom antalet fluoratomer i molekylen: monofluorokinoloner, difluorokinoloner och trifluorokinoloner;
2. Klassificering efter generation - inkluderar kinoloner med och utan en fluoratom (första generationen): [1] [2]

• Första generationen: nalidixinsyra , oxolinsyra , pipemidinsyra (innehåller ingen fluoratom, är inte strikt fluorokinoloner).
• Andra generationen: ciprofloxacin , norfloxacin , ofloxacin , pefloxacin , lomefloxacin .
• Tredje generationen: sparfloxacin , levofloxacin , marbofloxacin .
• Fjärde generationen: moxifloxacin , gemifloxacin , gatifloxacin , sitafloxacin , trovafloxacin , delafloxacin .

Av fluorokinolonerna är lomefloxacin , ofloxacin , ciprofloxacin , levofloxacin , sparfloxacin och moxifloxacin inkluderade i listan över vitala och essentiella läkemedel .

Verkningsmekanism

Genom att hämma två vitala enzymer i den mikrobiella cellen - DNA-gyras och topoisomeras-4 , stör fluorokinoloner DNA- syntesen , vilket leder till bakteriers död (det vill säga fluorokinoloner har en bakteriedödande effekt) [3] [4] . Dessutom beror antibakteriell aktivitet på effekten på bakteriers RNA , stabiliteten hos deras membran och effekten på andra vitala processer hos bakterieceller [4] .

Spektrum av antimikrobiell aktivitet

Jämfört med nalidixin- och oxolinsyra har fluorokinoloner ett bredare aktivitetsspektrum. Första generationens läkemedel är aktiva mot de flesta gramnegativa bakterier : Pseudomonas aeruginosa , Haemophilus influenzae , Escherichia coli , Vibrio cholerae , Shigella , Salmonella , Meningococcus , Gonococcus ) De är också aktiva mot Campylobacter och Myco positive , Grampositiva och Gramplasi . bakterier : vissa sorter pneumokocker och många stammar av stafylokocker . De verkar inte på anaeroba bakterier.

Många fluorokinoloner ( ofloxacin [5] , ciprofloxacin och senare [6] ) är effektiva mot Mycobacterium tuberculosis .

Den höga bakteriedödande aktiviteten hos fluorokinoloner har gjort det möjligt att utveckla doseringsformer för lokal användning i form av ögon- och örondroppar för många av dem .

Farmakokinetik

Fluorokinoloner absorberas snabbt och väl från mag-tarmkanalen . Toppkoncentrationer i blodet uppnås i genomsnitt 1-3 timmar efter intag . De har liten kontakt med blodplasmaproteiner och tränger relativt lätt in i alla organ och vävnader, vilket skapar höga koncentrationer i dem [3] ; tränger in i kroppens celler och påverkar intracellulära bakterier ( klamydia , mykobakterier , etc.) [4]

Mat kan fördröja absorptionen av kinoloner men påverkar inte biotillgängligheten nämnvärt . Fluorokinoloner passerar hematoplacentalbarriären och passerar även över i bröstmjölk i små mängder , så de skrivs inte ut till gravida och ammande kvinnor. De utsöndras från kroppen via njurarna, huvudsakligen oförändrade, och skapar höga koncentrationer i urinen . [fyra]

Vid nedsatt njurfunktion saktar utsöndringen av kinoloner avsevärt.

Biverkning

• Från mag-tarmkanalen  - halsbränna , smärta i den epigastriska regionen , aptitlöshet , illamående, kräkningar, diarré .
• Från sidan av det centrala nervsystemet  - ototoxicitet (negativ effekt på hörseln och den vestibulära apparatens funktion), dåsighet, sömnlöshet, huvudvärk, yrsel, synnedsättning, parestesi , tremor , kramper.
• På immunsystemets sida  - övergående (tillfällig, snabbt övergående) immunbrist .
• Allergiska reaktioner  - utslag, klåda, angioödem ; ljuskänslighet (mest karakteristisk för lomefloxacin och sparfloxacin ).

• Från muskuloskeletala systemet  - artropati , artralgi , myalgi , tendinit , tendovaginit , senorruptur.
• Från sidan av njurarna  - kristalluri , övergående nefrit .
• Från sidan av hjärtat - förlängning av QT-intervallet på elektrokardiogrammet , i mycket sällsynta fall: takykardi , snabbt uppträdande och snabbt övergående smärtor i hjärtat, arteriell trombos i extremiteterna (går vanligtvis över av sig själv eller behandlas med tar rutin ).
• Andra - candidiasis i munslemhinnan och/eller vaginal candidiasis , pseudomembranös kolit .

Kontraindikationer

Svår cerebral ateroskleros , brist på glukos-6-fosfatdehydrogenas , allergisk reaktion mot läkemedel från fluorokinolongruppen. Graviditet, amning , barndom.

Säkerhet

Fluorokinoloner har länge ansetts vara ganska säkra läkemedel, men 2016 utfärdade FDA en varning om deras allvarliga biverkningar och uppmanade dem att användas vid okomplicerade infektioner (akut bihåleinflammation, förvärring av kronisk bronkit, okomplicerade urinvägsinfektioner) på grund av potentialen för fler uttalade negativa effekter av terapi på patientens hälsa jämfört med en sådan effekt av den underliggande sjukdomen. [7] [8]

Barns ålder (under 18 år) är en officiell kontraindikation för användning av fluorokinoloner. Denna kontraindikation är baserad på resultaten av experimentella studier där alla kinoloner (inte bara fluorerade) orsakade artropati hos unga djur.

En av de farligaste biverkningarna av alla fluorokinoloner [9] är förlängningen av QT-intervallet, vilket i extremt sällsynta fall (enkla rapporter) leder till livshotande former av arytmi. [9] Mekanismen är associerad med hämning av HERG-receptorer. På ledning av FDA undersöks alla nya fluorokinoloner grundligt för kardiotoxicitet och relaterade läkemedelsinteraktioner; Ciprofloxacin är den svagaste hämmaren av HERG bland fluorokinoloner och orsakar sällan QTc-förlängning [9] . Flera fluorokinoloner har dragits tillbaka från marknaden på grund av allvarliga biverkningar, såsom grepafloxacin på grund av mer uttalad QT-intervallförlängning. [9]

För 2020 har ett antal länder förbjudit eller begränsat användningen av fluorokinoloner i veterinärmedicin, inklusive för behandling av husdjur, eftersom de har funnit uppkomsten av resistenta stammar av Campylobacter, Salmonella, E. Coli , etc., och resistenta bakterier genom näringskedjan når en person och leder till allvarliga och svåra eller inte alltid botbara former av bakterieinfektioner; djuren själva (till exempel fåglar) är den biologiska reservoaren av resistenta bakterier. [tio]

Anteckningar

1. ↑ L.S. Strachunsky, S.N. Kozlov. KINOLONER/FLUOROKINOLONER // Modern antimikrobiell terapi. Riktlinjer för läkare  : [ arch. 2 september 2017 ]. – 2004.
2. ↑ CATHERINE M. OLIPHANT, GARY M. GREEN, MD Kinoloner: En omfattande recension  . Am Fam Physician. (1 februari 2002). Hämtad 28 oktober 2017. Arkiverad från originalet 24 oktober 2017.
3. ↑ 1 2 Lysenko N.V., kandidat för medicinska vetenskaper, docent vid institutionen för inre sjukdomar, Kharkiv National University. V.N. Karazin. Jämförande utvärdering av fluorokinoloner. Plats för nya fluorokinoloner i klinisk praxis . Essentiella läkemedel . Medicus Amicus® . Hämtad 27 februari 2012. Arkiverad från originalet 6 mars 2016. (obestämd)
4. ↑ 1 2 3 4 Mashkovsky, 2005 , sid. 842.
5. ↑ Padeyskaya E. N. Ofloxacin vid behandling av mykobakterios // Antibiotika och kemoterapi. - 1997. - Nr 11 . - S. 26-31 .
6. ↑ Mashkovsky, 2005 , sid. 847, passim .
7. ↑ FDA:s läkemedelssäkerhetskommunikation: FDA rekommenderar att man begränsar användningen av fluorokinolonantibiotika för vissa okomplicerade infektioner; varnar för inaktiverande biverkningar som kan uppstå tillsammans Arkiverad 25 augusti 2016 på Wayback Machine 
8. ↑ Fluorokinoloner. FDA efterlyser drastiska restriktioner för användningen av . Hämtad 3 augusti 2018. Arkiverad från original 3 augusti 2018. (obestämd)
9. ↑ 1 2 3 4 ISMAGILOV. Avhandling . Hämtad 31 december 2020. Arkiverad från originalet 20 februari 2022. (obestämd)
10. ↑ [ https://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0011/144695/e94889R.pdf WHO. Att bekämpa antibiotikaresistens ur ett livsmedelssäkerhetsperspektiv i Europa.] . Hämtad 31 december 2020. Arkiverad från originalet 19 juli 2020. (obestämd)

Litteratur

• Mashkovsky M. D. Mediciner. - 15:e upplagan. - M . : New Wave, 2005. - S. 842-850. — 1200 s. — ISBN 5-7864-0203-7 .
• Padeyskaya E. N., Yakovlev S. V. Fluorokinolonantimikrobiella medel i klinisk praxis. - M. , 1998.
• Yakovlev S.V. Ny generation av fluorokinoloner — nya möjligheter för behandling av samhällsförvärvade luftvägsinfektioner // Antibiotika och kemoterapi. - 2001. - Nr 6 . - S. 38-42 .

Länkar

• Kinoloner och det kliniska laboratoriet // CDC, Healthcare-associated Infections  .

Ordböcker och uppslagsverk	Britannica (online)
I bibliografiska kataloger	BNF : 12111696k GND : 4217839-3 J9U : 987007534435805171 LCCN : sh88006460