Tetracykliner

Den aktuella versionen av sidan har ännu inte granskats av erfarna bidragsgivare och kan skilja sig väsentligt från versionen som granskades den 29 oktober 2016; kontroller kräver 13 redigeringar .

Tetracykliner ( eng.  tetracykliner ) - en grupp antibiotika som tillhör klassen polyketider , liknande i kemisk struktur och biologiska egenskaper. Representanter för denna familj kännetecknas av ett gemensamt spektrum och mekanism för antimikrobiell verkan, fullständig korsresistens, liknande farmakologiska egenskaper. Skillnaderna hänför sig till vissa fysikalisk-kemiska egenskaper, graden av antibakteriell effekt, egenskaperna för absorption, distribution, metabolism i makroorganismen och tolerabilitet.

Representanter

Andra viktiga tetracykliner:

Byggnad

Grunden för tetracyklinantibiotikamolekylen är en polyfunktionell hydronaftacenförening med det generiska namnet tetracyklin. Kemiskt är skillnaden mellan klortetracyklin och oxytetracyklin att klortetracyklin innehåller klor i 7:e positionen och hydroxyl i 5:e positionen oxytetracyklin . Till skillnad från klortetracyklin och oxytetracyklin har tetracyklin inte en kloratom i den 7:e positionen och en hydroxylgrupp i den 5:e positionen.

Fysikaliska och kemiska egenskaper

Tetracykliner är gula kristallina fasta ämnen. De har amfotära egenskaper, på vilka dessa antibiotikas förmåga att bilda salter med organiska och oorganiska syror , alkali och alkaliska jordartsmetaller är baserad . De bildar olösliga komplex med multivalenta metallkatjoner , borsyra , salter av α-hydroxikarboxylsyror (glukonsyra, äppelsyra , citronsyra , etc.). Under vissa förhållanden fluorescerar tetracyklinlösningar . Tetracykliner är mycket lösliga i etylenglykol , pyridin , syror och alkalier , mycket värre i organiska lösningsmedel, dåligt lösliga i vatten.

Löslighet av tetracykliner i vatten:
Antibiotikum Löslighet i vatten i mg/ml vid 28°
fri bas hydroklorid
tetracyklin 1.7 10.9
oxytetracyklin 0,6 6.9
klortetracyklin 0,55 8.6

I torr form är tetracykliner stabila, stabiliteten hos tetracykliner i lösningar beror på mediets pH. De är mest stabila i en sur miljö, i en alkalisk miljö minskar deras aktivitet snabbt. Den mest labila i alkaliska miljöer är klortetracyklin. I en sur miljö är tetracyklin det mest stabila.

Genomsnittlig hastighet på 50 % inaktivering av vattenlösningar av tetracykliner:
Antibiotikum Temperatur i °C Den tid under vilken antibiotikan inaktiveras med 50 % vid lösningens pH
1.0 2.5 7 8.5 13,0
tetracyklin 22-25 — 12 dagar 3 dagar 12 middag —
37 — — >24 timmar — —
100 1 minut. 15 minuter. — — 7 min.
oxytetracyklin 22-25 >30 dagar — 7 dagar — —
37 ~4,5 dagar 5½-12 dagar 26 timmar 33 timmar —
100 4,5 min. — — — 2 minuter.
klortetracyklin 22-25 — 14 dagar klockan 10 4 timmar —
37 — 24 timmar Klockan 4-5 — —
100 2 minuter. — — — 0,3 min.
Beroendet av inaktiveringen av vattenhaltiga lösningar av tetracykliner på mediets pH (mängd inaktiverat läkemedel i procent):
Antibiotikum Tid i timmar % vid pH
7,0 8,0
tetracyklin tio 2 36
24 42 82
oxytetracyklin tio 34 25
24 66 75
klortetracyklin tio 65 95
24 95 99,7
Stabilitet av vattenhaltiga lösningar av tetracykliner (bevarande av 100% aktivitet):
Antibiotikum pH Temperatur i °C Varaktighet för att vara aktiv i dagar
tetracyklin 3—5.2 20-37 6
oxytetracyklin 1-2,5 5-25 trettio
klortetracyklin 2.9 fyra 23

Av stort intresse är karboxamidderivat av tetracykliner erhållna på basis av aminometylering av utgångsprodukten. De kännetecknas av ett antal värdefulla egenskaper, varav den främsta är hög löslighet i vatten med ett brett spektrum av pH-värden (2,0–8,5). En förening av denna typ är tetracyklin för parenteral användning - rolitetracyklin (synonymer: reverin, velacyklin, pyrrolidinometyltetracyklin, etc.), som under de första timmarna efter intravenös eller intramuskulär administrering skapar högre koncentrationer i blodet än tetracyklinhydroklorid .

Antibakteriell verkan

Tetracykliner är bredspektrumantibiotika. Mycket aktiv in vitro mot ett stort antal grampositiva och gramnegativa bakterier . I höga koncentrationer verkar de på vissa protozoer . Lite eller inget aktivt mot mögelsvampar . Otillräckligt aktiv mot syrafasta bakterier.

Antimikrobiellt spektrum av tetracykliner:
Mikroorganism Minsta hämmande koncentration i mcg/ml
klortetracyklin tetracyklin oxytetracyklin
Staphylococcus aureus 0,2—0,9 0,39-0,78 0,15—0,8
—"— albus 0,2-2 2 0,15—0,8
Streptococcus pyogenes 0,02-1,2 0,24 0,08-3,1
—"— haemolyticus 0,01-3 — 0,03—2,5
—"— viridans 0,05—1,5 — 0,1-3
—"— faecalis 0,05-1 0,39-2 0,1-3
Diplococcus pneumoniae 0,05-3 1.5 0,02-3
Neisseria gonorrhoeae 0,08-3,1 0,2—3,1 0,08-3,1
—"— meningitidis 0,02-3 0,004-3 0,004-3
—"— catarrhalis 0,09-2 0,09-1,56 0,09–2,5
Corynebacterium diphtheriae 0,025-3 0,005-2 0,18-3
Sarcina lutea 0,07-0,19 0,39 0,25—0,39
Bacillus subtilis 0,02-1,56 0,19—0,39 0,07-0,4
—"— antracis 0,25—3,12 3.12 3.12
Clostridium tetani 0,1–1,6 0,31 0,1–6,4
—"— perfringens 0,01-6,4 0,31 0,009-0,5
—"— oedematiens 0,1–0,4 0,8 0,8
—"— septikum 0,01—0,03 — 0,05
—"— sporogenes 0,01-1 0,62 0,07—6,4
—"— botulinum 0,1-1 — 0,05-1
Escherichia coli 0,8-6 0,5—3 0,1-6
Salmonella Typhi 0,4—4 1,5–2,3 0,2–1,5
—"— partypi 0,78-7 1,56 1,56-7
—"— typhimurium 1,56-12,5 1,25 3,0–6,25
—"— enteritidis 2.5 2.5 3
—"— schottmuelleri 0,8–3,1 2,34 3.1
Shigella flexneri 0,1-6 1,2-7 0,18—3,1
—"— sonnei 0,1-10 0,75-1,56 1,0–12,5
Vibrio cholerae 0,1-8 0,15-1 0,2—16
Proteus vulgaris 3,0—450 3,0—100 3,0—500
Pseudomonas aeruginosa 3,0—250 2,0—32 2,0-125
Aerobacter aerogenes 0,19-1,56 0,19—3,12 0,19—3,12
Haemophilus influenzae 0,3–6,3 0,3—3,1 0,3—3,1
—"— kikhosta 0,1-5 0,1–0,8 0,4—5
Klebsiella pneumoniae 0,29-5 0,58—0,78 0,5—6,3
Pasteurella pestis 5 5 tio
Brucella bronchiseptica 0,29—3,12 0,39-0,78 0,39-1,5
—"— abortus suis 0,04-6,25 0,19—0,39 0,4—0,8
—"— melitensis 0,04-6,25 0,25—0,5 0,5—1
—"— abortus bovis 0,04-6,25 0,25 0,5
candida albicans >100 >100 >100
Entamoeba histolytica 30-60 — 25

Antibiotikaspektra för enskilda tetracykliner ligger mycket nära varandra och skiljer sig något in vitro för ett antal mikroorganismer. Deras aktivitet mot grampositiva bakterier minskar i de flesta fall i serien klortetracyklin-tetracyklin-oxytetracyklin. Många stammar av gramnegativa bakterier ( Proteus spp. , E. coli , Aerobacter , etc.) är något känsligare för tetracyklin än för klortetracyklin. Av de tre tetracyklinerna är oxytetracyklin det mest potenta amöbicida medlet. Det är överlägset klortetracyklin i sin effekt på vissa Rickettsia ( Rickettsia akari , R. burneti ) och hämmar tillväxten av Ps. aeruginosa och Mycobacterium i lägre koncentrationer än andra tetracykliner. De största skillnaderna i känslighet för de tre tetracyklinerna återfanns bland stammar av gramnegativa bakterier.
Siffrorna som karakteriserar den jämförande antimikrobiella aktiviteten av tetracykliner in vitro beror till stor del på metoderna för dess bestämning. Så när teststammen sås med ett slag på agar med en känd koncentration av antibiotikumet (agardiffusionsmetoden), är deras aktivitet ungefär densamma vid agar pH 7,8; vid pH 6,0 är klortetracyklin mer aktivt. Den lägre antimikrobiella aktiviteten hos klortetracyklin i vissa fall är i stor utsträckning förknippad med dess lägre stabilitet i näringsmedia.
Trots vissa kvantitativa skillnader i verkan av individuella tetracykliner på vissa typer av mikrober in vitro , har de inte någon signifikant praktisk betydelse. Som regel, på kliniken, vid behandling av vissa sjukdomar, är det inte möjligt att identifiera den dominerande aktiviteten hos en av tetracyklinerna framför andra.
Vid vanliga koncentrationer verkar tetracykliner bakteriostatiskt. Deras bakteriedödande effekt på vissa mikroorganismer manifesteras endast vid koncentrationer 30-60 gånger högre än bakteriostatiska.

Bakteriostatiska och bakteriedödande koncentrationer av tetracyklin :
Mikroorganism Tetracyklinkoncentration i µg/ml
bakteriostatisk bakteriedödande
Aerobacter aerogenes 0,8 femtio
Bacillus subtilis 0,2 0,4
Escherichia coli 1.6 femtio
Klebsiella pneumoniae 0,4 12.5
Salmonella Typhi 1.6 femtio
Shigella sonnei 0,8 femtio
Staphylococcus aureus 0,2 12.5
Streptococcus pyogenes 0,2 6

Den lägsta koncentrationen av tetracykliner som hämmar tillväxten av mikrober tas vanligtvis med i beräkningen efter 18-24 timmars inkubation av grödor med antibiotika. Med förlängningen av inkubationsperioden ökar den minsta hämmande koncentrationen kraftigt och närmar sig den bakteriedödande. Detta beror på den låga stabiliteten hos tetracykliner under termostatiska förhållanden i ett lätt alkaliskt medium.
Siffrorna som kännetecknar den antibakteriella aktiviteten hos tetracykliner beror på näringsmediets sammansättning, pH, närvaron av oorganiska salter i det, vissa vitaminer och andra faktorer. Den optimala verkan av tetracyklin, oxytetracyklin och klortetracyklin är vid pH 6,1-6,6. I närvaro av monovalenta katjoner ökar aktiviteten av tetracykliner något. Två- och trevärda metaller (järn, aluminium, koppar, nickel, kalcium, etc.), som bildas med dessa antibiotika dåligt vattenlösliga intrakomplexa föreningar, minskar deras aktivitet. Bakteriefiltrat av Proteus spp. , Pseudomonas och vissa andra mikroorganismer inaktiveras av antibiotika. Aktiviteten av tetracykliner minskar också i närvaro av homogenat av lever, njurar, lungor och andra organ. Specifika bakteriella enzymer som inaktiverar tetracykliner har inte hittats.
Olika tetracykliner binder olika till serumproteiner.

Bindning av tetracykliner till serumproteiner vid 37°C (in vitro) :
Antibiotikum Bunden del i % vid koncentration
10 ug/ml 5 µg/ml
tetracyklin 23 25
oxytetracyklin 22 24
klortetracyklin 64 69

Frågan om den antimikrobiella aktiviteten hos den proteinbundna delen av tetracykliner har inte slutgiltigt klarlagts. Det finns bevis för att in vitro den antibakteriella effekten av tetracykliner i närvaro av serum minskar, och den proteinbundna delen är biologiskt inaktiv. Emellertid, in vivo , är associationen av tetracykliner med proteiner ömtålig och, uppenbarligen, reversibel.
Tetracykliner verkar på extra- och intracellulära mikroorganismer. Effekten av antibiotika av denna grupp på den intracellulärt lokaliserade patogenen har bekräftats experimentellt och på kliniken vid behandling av infektioner orsakade av Brucella.
Graden av känslighet hos bakterier för tetracykliner beror på deras funktionella tillstånd. Unga, snabbt växande kulturer är mer känsliga för antibiotika än vilande. Under övergången från vilofasen till fasen av intensiv delning ökar mikrobernas känslighet för tetracykliner kraftigt. Effekten på multiplicerande bakterier åtföljs av märkbara förändringar i cellmorfologi. Hos bakterier som är i vilostadiet observerades inte morfologiska förändringar vid kontakt med tetracykliner.

Verkningsmekanism

Grunden för den antibakteriella verkan av tetracykliner är undertryckandet av proteinsyntesen.
Tetracykliner är specifika hämmare av både EF-Tu-främjad och icke-enzymatisk bindning av aminoacyl-tRNA till A-stället i den bakteriella 70S-ribosomen. Tetracykliner hämmar också den kodonberoende bindningen av aminoacyl-tRNA till den isolerade 30S-subenheten av den bakteriella ribosomen. Konsekvent finns platsen för specifik bindning av tetracykliner till ribosomen vid 30S-subenheten av ribosomen, även om de vid högre koncentrationer också kan binda till 50S-subenheten, vilket uppvisar biverkningar. Intressant nog, när det ternära Aa-tRNA•EF-Tu•GTP-komplexet interagerar med 70S-ribosomen i närvaro av tetracyklinantibiotika, hydrolyseras GTP och EF-G•GDP frisätts, men aminoacyl-tRNA förblir inte bundet. Tydligen försvagar antibiotikumet, som är bundet någonstans i området för det tRNA-bindande A-stället på 30S-subenheten av ribosomen, affiniteten för stället för tRNA, vilket leder till dess dåliga retention efter avgången av EF-Tu. Även om tetracykliner inte verkar på eukaryota celler på grund av deras membrans ogenomtränglighet för antibiotika, visar de sig också vara starka inhibitorer i eukaryota cellfria system, vilket hämmar bindningen av aminoacyl-tRNA till 80S-ribosomer.

Använd under graviditet och under amning

Tetracykliner är teratogena . Penetrera genom placentabarriären. Kontraindicerat för användning under graviditet och amning. Kan orsaka irreversibel missfärgning av tänder, emaljhypoplasi, hämning av bentillväxt. Använd inte tetracykliner till barn före det 8:e levnadsåret.

Resistens hos mikroorganismer mot tetracykliner

Mikroorganismers resistens mot tetracykliner in vitro utvecklas långsamt, beroende på penicillintypen. Den allmänna regeln för de flesta typer av mikroorganismer är en långsam ökning av resistensen under de första 10-18 passagerna och en snabbare och mer ojämn - i framtiden. Med passager på agar är det möjligt att få större stabilitet än i buljong  - ett flytande näringsmedium. Hastigheten för ökningen av motståndet beror på stammens individuella egenskaper. Med svårighet, mycket långsamt och lätt , anpassar sig Brucella , Klebsiella och några andra mikroorganismer till tetracykliner. Resistenta former tappar som regel sin resistens efter ett antal överföringar till medier som inte innehåller ett antibiotikum.
Under in vitro -förhållanden åtföljs mikrobiell resistens mot en av tetracyklinerna av korsresistens mot andra antibiotika i denna grupp, vilket förklaras av likheten mellan deras kemiska struktur och verkningsmekanism. Nästan inga stammar av mikroorganismer hittas som har behållit känslighet för en av tetracyklinerna samtidigt som de utvecklar resistens mot den andra. Stammar som är resistenta mot tetracykliner visar ofta resistens mot kloramfenikol . Oftast finns stammar som är resistenta mot tetracykliner bland stafylokocker och orsakande medel för gastrointestinala infektioner; till exempel, hos patienter med kronisk dysenteri, isoleras resistenta stammar 2 gånger oftare än hos patienter med akut dysenteri. Det finns också en ökning av antalet stammar av hemolytiska streptokocker och pneumokocker som är resistenta mot tetracykliner, som dock fortfarande är mycket känsliga för penicillin och erytromycin.
Uppkomsten av resistens mot tetracykliner är inte alltid direkt relaterad till behandlingens varaktighet och dosen av det använda läkemedlet. Hos vissa patienter börjar resistenta stafylokocker isoleras strax efter behandlingens början, hos andra, även med långvarig användning av antibiotika, förändras inte patogenens känslighet. Trots den mer frekventa upptäckten av resistenta stammar hos långtidsbehandlade patienter är det inte alltid möjligt att fastställa ett direkt samband mellan intensiteten av tetracyklinanvändning och frekvensen av isolering av resistenta bakterier.
Tetracyklinresistenta stammar av mikroorganismer av olika grupper isoleras oftare från sjukhuspatienter jämfört med polikliniska patienter, vilket underlättas av kontakt och efterföljande infektion med multiresistenta stammar från patienter och skötare - bärare av sådana stammar.
Det huvudsakliga sättet att förhindra spridningen av tetracyklinresistenta stammar av mikroorganismer är användningen av kombinationer av antibiotika med olika mekanismer för antimikrobiell verkan för behandling. Synergistiska är oftast kombinationer av tetracykliner med oleandomycin, erytromycin. I förhållande till ett antal patogener fann man en ökning av den antibakteriella effekten när tetracyklin kombinerades med streptomycin. Man bör komma ihåg att resultaten som erhålls i studien av kombinationer av tetracykliner med andra antibiotika in vitro inte alltid bekräftas på kliniken. Kombinationer av tetracyklin med penicillin med en distinkt antagonism in vitro visar sig ibland vara synergistisk i förhållandena i patientens kropp.

Anteckningar

  1. ↑ Tetracyklin (salva, tabletter)  (ryska) , Zbibiz . Arkiverad från originalet den 14 oktober 2018. Hämtad 14 oktober 2018.

Litteratur

  Gå till Wikidata-objektet  Ordböcker och uppslagsverk
I bibliografiska kataloger
 Antibakteriella medel för systemisk användning ( J01. )