Acetylkolinmuskarinreceptorn (muskarinkänslig kolinerg receptor, m-kolinerg receptor ) tillhör klassen serpentinreceptorer som utför signalöverföring genom heterotrimera G-proteiner .
Familjen muskarinreceptorer upptäcktes först på grund av deras förmåga att binda alkaloiden muskarin. De beskrevs indirekt i början av 1900-talet när man studerade effekterna av curare . Deras direkta forskning började på 20-30-talet av samma århundrade, efter att föreningen acetylkolin (ACh) identifierades som en neurotransmittor som överför en nervsignal vid neuromuskulära korsningar . Baserat på de relaterade effekterna av acetylkolin och naturliga växtalkaloider har två allmänna klasser av acetylkolinreceptorer identifierats: muskarin och nikotin. Muskarinreceptorer aktiveras av muskarin och blockeras av atropin , medan nikotinreceptorer aktiveras av nikotin och blockeras av curare ; med tiden har ett betydande antal undertyper upptäckts inom båda typerna av receptorer. I neuromuskulära synapser är endast nikotinreceptorer närvarande. Muskarina receptorer finns i muskel- och körtelceller och, tillsammans med nikotinreceptorer, i nervganglier och CNS- neuroner .
Vilken typ av muskarin receptor som helst består av en enda polypeptidkedja 440-540 aminosyrarester lång, med en extracellulär N-terminal och en intracellulär C-terminal. Hydropatisk analys av aminosyrasekvensen avslöjade sju sträckor med 20-24 rester som bildar spiralformade strukturer som penetrerar neurons cellmembran . Aminosyrasekvensen i dessa sträckor är mycket konserverad (mer än 90 % matchning) över alla fem muskarinreceptortyperna. Mellan den femte och sjätte domänen, som spänner över membranet, finns en stor intracellulär loop, som är mycket varierande i sin sammansättning och storlek i olika typer av receptorer. På den tredje intracellulära slingan, såväl som på C-terminalen av receptormolekylen, finns det flera successiva segment på vilka fosforylering sker under överföringen av en nervimpuls. Cysteinrester , varav den ena är belägen nära det tredje transmembransegmentet och den andra i mitten av den andra extracellulära slingan, är förbundna med en disulfidbrygga.
På grund av mutationsanalys identifierades regioner på receptormolekylen som är involverade i bindningen av liganden och G-proteiner. Acetylkolin binder till ett ställe som är i ett veck som bildas av spiralvridna transmembrandomäner. Aspartatresten i den tredje transmembrandomänen deltar i joninteraktion med det kvartära kvävet i acetylkolin, medan sekvenserna av tyrosin- och treoninrester lokaliserade i transmembransegmenten ungefär en tredjedel av avståndet från membranytan bildar vätebindningar med muskarin och dess derivat. . Enligt resultaten av farmakologiska studier överlappar antagonistbindningsstället det ställe till vilket acetylkolin binder, men attraherar dessutom hydrofoba regioner av proteinmolekylen till receptorn och det omgivande cellmembranet till dess sammansättning. Muskarina receptorer innehåller också ett ställe (eller ställen) genom vilket receptorsvaret regleras av ett stort antal föreningar, i synnerhet galamin , vilket minskar graden av dissociation av kolinerga ligander. Halaminbindningsstället inkluderar en sjätte transmembrandomän såväl som en tredje extracellulär loop.
Ett stort antal platser för denna receptor är involverade i interaktionen med de överförande G-proteinerna. Detta gäller särskilt för strukturerna av den andra intracellulära slingan och de N- och C-terminala segmenten av den tredje intracellulära slingan. Desensibilisering av muskarina receptorer orsakar signifikant fosforylering av treoninrester vid det C-terminala segmentet av receptormolekylen, såväl som vid flera ställen i den tredje intracellulära slingan.
M-kolinerga receptorer är belägna i det postsynaptiska membranet av celler i effektororgan vid ändarna av postganglioniska kolinerga (parasympatiska) fibrer. Dessutom finns de på nervcellerna i de autonoma ganglierna och i det centrala nervsystemet - i hjärnbarken, den retikulära formationen). Heterogeniteten hos m-kolinerga receptorer av olika lokalisering fastställdes, vilket visar sig i deras ojämna känslighet för farmakologiska substanser.
Följande typer av m-kolinerga receptorer särskiljs:
De muskarina receptorerna klassificerades ursprungligen farmakologiskt i M1- och M2-typer, baserat på skillnader i deras känslighet för pirenzepin , som har visat sig vara en selektiv M1-receptorantagonist. Det har visats att stimulering av M1-receptorn aktiverar fosfolipas C (PLC), vilket leder till frisättningen av den andra budbäraren inositol 3-fosfat och efterföljande mobilisering av intracellulärt kalcium. Aktivering av M2-receptorn undertrycker aktiviteten av adenylatcyklas , vilket leder till en minskning av intracellulära cAMP-nivåer.
Muskarina receptorer kan delas in i undertyper efter deras förmåga att mobilisera intracellulärt kalcium (m1,m3,m5) eller hämma adenylatcyklas (m2,m). Subtyperna m1, m3 och m5 aktiverar fosfolipaserna A2, C och D, tyrosinkinas och kalciuminträde. Undertyperna M2, M ökar också aktiviteten av fosfolipas A2. Vid signaltransduktion från de b-adrenerga receptorn G-proteiner.
Muskarina receptorer bär en mängd olika fysiologiska funktioner. I synnerhet finns de i autonoma ganglier och postganglionfibrer som sträcker sig från dessa ganglier till målorgan. Således är dessa receptorer involverade i överföringen och moduleringen av sådana parasympatiska effekter som sammandragning av glatt muskulatur , vasodilatation, en minskning av hjärtfrekvensen och en ökning av körtelsekret .
I CNS är kolinerga fibrer, som inkluderar interneuroner med muskarina synapser, lokaliserade i hjärnbarken , hjärnstammens kärnor , hippocampus , striatum och i mindre utsträckning i många andra regioner. Centrala muskarina receptorer påverkar regleringen av sömn , uppmärksamhet, inlärning och minne . Mindre viktiga funktionella egenskaper hos dessa receptorer är deltagande i regleringen av extremiteternas rörelser, analgesi och reglering av kroppstemperatur.
Receptorer som M2 och M4 kan förekomma på presynaptiska membran och reglera frisättning av neurotransmittorer vid synapsen ; men i allmänhet är de muskarina receptorerna av M2- och M4-typerna postsynaptiska.
M1-receptorer är involverade i regleringen av ledningen av kaliumkanaler och i undertryckandet av långsamma, spänningsoberoende kalciumströmmar. M2-receptorer är involverade i bildandet av bradykardi , sammandragning av de glatta musklerna i magen, urinblåsan och luftstrupen . Receptorer av M3-typ påverkar salivsekretion , pupillkonstriktion och gallblåsans sammandragning . Receptorer av M4-typ är involverade i regleringen av vissa aspekter av rörelseaktivitet (inklusive moduleringen av effekterna av dopamin ).
Muskarina receptorer kan förändra aktiviteten hos cellerna på vilka de finns genom ett stort antal signalvägar. Aktivering av biokemiska vägar för nervimpulsöverföring sker beroende på arten och mängden av receptorsubtypen, effektormolekyler, samt proteinkinaser som uttrycks i en given vävnad och möjligheten till ömsesidig påverkan mellan olika kedjor av nervsignalöverföring. Fosfolipas C frisätter den andra budbäraren, diacylglycerol och inositoltrifosfat, med fosfatidylinositol. Diacylglycerol aktiverar proteinkinas C, medan inositoltrifosfat frisätter Ca 2+ från intracellulära reservoarer. Parade antal receptorsubtyper hämmar adenisatcyklas, vilket involverar G-proteiner av Gі-subtypen i denna process.