Fibroblasttillväxtfaktorreceptorer

Fibroblasttillväxtfaktorreceptorer ( FGFR ) är en familj av membranproteiner , en klass av receptortyrosinkinaser som binder till medlemmar av fibroblasttillväxtfaktorfamiljen .  Mutationer i dessa receptorer resulterar ofta i störningar som akondroplasi .

Struktur

Receptorerna i denna grupp inkluderar ett extracellulärt ligandbindande fragment bestående av 3 immunglobulinliknande domäner, en enkel transmembrandomän och en intracellulär domän med tyrosinkinasaktivitet. Receptorerna binder proteiner från familjen fibroblasttillväxtfaktor (FGF), den största familjen av tillväxtfaktorer, med 22 medlemmar. [1] [2]

Som ett resultat av alternativ splitsning producerar 4 FGFR-gener mer än 48 olika receptorisoformer. [3] Isoformerna skiljer sig åt i sina bindningsegenskaper och katalytiska kinasdomäner, men alla innehåller 3 immunglobulinliknande domäner (D1-D3), vilket placerar dem i immunglobulinsuperfamiljen. [fyra]

Mellan domänerna D1 och D2 finns den sk. ett "surt ställe" bestående av sura aminosyror, [5] som är involverat i regleringen av FGF-bindning till receptorer. Varje receptor kan aktiveras av flera FGFs, och i många fall kan FGFs aktivera flera FGFRs. Till exempel binder FGF1 till alla medlemmar av FGFR-familjen [6] . Å andra sidan kan FGF7 endast binda till FGFR2b-receptorn [3] , medan FGF18 specifikt aktiverar FGFR3. [7] När de aktiveras dimeriserar FGFR och kan bilda både homodimerer och heterodimerer.

Gener

Hos ryggradsdjur har 5 membran -FGFR- medlemmar hittats som tillhör tyrosinkinas-superfamiljen (FGFR1-4).

Mål för terapeutiska medel

Det är känt att FGFR-beroende signalvägar spelar en roll i förekomsten av olika cancerformer. [åtta]

Det finns icke-selektiva hämmare som hämmar aktiviteten av alla 4 stora FGFR, såväl som flera mer selektiva hämmare som AZD4547, BGJ398, JNJ42756493 och PD173074. [9] Inhibitorer är i olika stadier av kliniska prövningar som läkemedel mot cancer. [9]

Anteckningar

  1. ↑ Ornitz D.M.; Itoh, N. Fibroblasttillväxtfaktorer  // Genome Biol  .. - 2001. - Vol. 2 , nr. 3 . — S. RECENSIONER 3005 . - doi : 10.1186/gb-2001-2-3-reviews3005 . — PMID 11276432 .
  2. ↑ Belov AA, Mohammadi M. Molecular mechanisms of fibroblast growth factor signaling in physiology and pathology  //  Cold Spring Harbor Perspectives in Biology: journal. - 2013. - Juni ( vol. 5 , nr 6 ). — P. a015958 . - doi : 10.1101/cshperspect.a015958 . — PMID 23732477 .
  3. ↑ 1 2 Duchesne L., Tissot B. et al. N-glykosylering av fibroblasttillväxtfaktorreceptor 1 reglerar bindning av ligand och heparansulfat co-receptor  (engelska)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 2006. - Vol. 281 , nr. 37 . - P. 27178-27189 . - doi : 10.1074/jbc.M601248200 . — PMID 16829530 .
  4. ↑ Coutts JC, Gallagher JT Receptorer för fibroblasttillväxtfaktorer  (neopr.)  // Immunol. cell. Biol .. - 1995. - T. 73 , nr 6 . - S. 584-589 . - doi : 10.1038/icb.1995.92 . — PMID 8713482 .
  5. ↑ Kalinina J., Dutta K., Ilghari D., Beenken A., Goetz R., Eliseenkova AV, Cowburn D., Mohammadi M.  Den /alternativt skarvade syraboxregionen spelar en nyckelroll i FGF-receptorautoinhibering - 2012. - Januari ( vol. 20 , nr 1 ). - S. 77-88 . - doi : 10.1016/j.str.2011.10.022 . — PMID 22244757 .
  6. ↑ Ornitz DM et al. Receptorspecificitet för fibroblasttillväxtfaktorfamiljen  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 1996. - Vol. 271 , nr. 25 . - P. 15292-15297 . doi : 10.1074 / jbc.271.25.15292 . — PMID 8663044 .
  7. ↑ Davidson, D.; Blanc, A.; Filion, D.; Wang, H.; Plut, P.; Pfeffer, G.; Buschmann, M.D.; Henderson, JE Fibroblast Growth Factor (FGF) 18 signaler genom FGF-receptor 3 för att främja kondrogenes  //  Journal of Biological Chemistry  : tidskrift. - 2005. - Vol. 280 , nr. 21 . - P. 20509-20515 . - doi : 10.1074/jbc.M410148200 . — PMID 15781473 .
  8. ↑ Porta et al. FGFR ett lovande läkemedelsbart mål vid cancer: Molecular biology and new drugs  (engelska)  // CROH: journal. - 2017. - Vol. 113 . — S. 256 . - doi : 10.1016/j.critrevonc.2017.02.018 .
  9. ↑ 1 2 Chae et al. Hämning av fibroblasttillväxtfaktorreceptorn (FGFR) vägen: det nuvarande landskapet och hinder för klinisk tillämpning  (engelska)  // Oncotarget : journal. - 2016. - December ( vol. 8 , nr 9 ). - P. 16052-16074 . - doi : 10.18632/oncotarget.14109 . — PMID 28030802 .

Länkar


 Enzymer
Aktivitet
förordning
Klassificering
Typer